腦內謎題：是什麼在激發「動機」？

　　來源：Nature自然科研

　　神經遞質多巴胺參與促進學習、動機和運動。最新研究表明，大鼠腦中多巴胺的釋放可不依賴多巴胺分泌神經元的活動，這一證據促使人們重新審視多巴胺釋放的調節機制。

　　多巴胺是一種神經遞質分子，參與包括動機、運動、認知和獎賞驅動型學習在內的多條腦內神經通路。加利福尼亞大學神經科學的Mohebi等人探索的主題正是多巴胺影響這種種行為的背後具體機制。其團隊此次發表在《自然》上的研究主要關注的是，實現不同行為功能時，大鼠腦內多巴胺的釋放究竟是如何調控的（Mohebi， A。 et al。 Nature 570， 65–70 （2019））。

　　多巴胺由中腦腹側被蓋區（VTA）和黑質緻密區的神經元分泌。這些神經元長長的軸突延伸到大腦其他區域，包括伏隔核、背側紋狀體和前額葉皮層。在這些區域內，多巴胺分泌神經元的神經軸突形成廣泛分支。教科書中是這樣描述多巴胺信號傳導的—— 中腦產生多巴胺的神經元被激活後產生電信號，這些信號沿著神經元軸突傳播到靶區域，在那裡引起軸突分支覆蓋範圍內的多巴胺釋放。這一概念是目前解釋獎賞驅動型學習的基礎：意外的獎賞導致多巴胺神經元活動增加，靶區域內多巴胺釋放增加，進而促進學習行為。

　　但實際上靶區域內多巴胺的釋放遠比教科書中描述的更為複雜。例如，多巴胺的釋放會受局部其他神經遞質和分子的調控。此外，既往動物實驗曾採取成像方法監測多巴胺神經元活動及微電極法評估多巴胺釋放，研究表明在伏隔核內，意外的獎賞確實可以引起多巴胺神經元軸突分支活動及多巴胺釋放增加。但在鄰近的背側紋狀體內卻沒有類似的現象，這意味著所謂多巴胺釋放信號或許並非是普遍的。

　　除了依賴獎賞的多巴胺釋放增加外，當大鼠在靠近獎賞位置但尚未獲得獎賞的時候，其伏隔核內的多巴胺釋放緩慢上揚。在這一過程中釋放的多巴胺總量能夠提示預期獎賞的價值，刺激大鼠為獲取獎賞付出更多努力。

　　過去大部分研究動機行為中多巴胺釋放的研究並不限制動物的活動，但是由於技術限制，記錄多巴胺神經元活動的實驗必須將實驗動物的頭固定在特定位置。Mohebi團隊的研究亮點在於記錄了自由活動的大鼠的神經元活動和多巴胺釋放，儘管這兩項監測並非在同一群動物中實現。

　　研究人員給研究動物布置的是一項「賭博機任務」（bandit task）。實驗裝置含有多個埠（圖1），大鼠可以將鼻子伸入這些埠內。在任務開始時，中間埠內會亮燈，引導大鼠將鼻子伸進去，然後保持該動作直至出現另一個聲音提示，讓大鼠將鼻子伸進旁邊的任意一個埠，伸入特定埠的時候，大鼠可以從單獨的食物埠內獲得食物獎賞。通過這樣一個過程，實驗動物能夠將特定埠與食物獎賞的高可能性關聯起來。

圖1 | 大鼠腦中的多巴胺神經元活動和多巴胺釋放

　　在賭博機任務中，自由移動的大鼠會在光照提示下將鼻子伸進中間埠（如圖所示），然後保持該動作直至出現聲音提示，讓其把鼻子伸進旁邊的任意一個埠，伸入特定埠的時候，大鼠可以從單獨的食物埠（圖中未標示）內獲得食物獎賞。Mohebi等人記錄了任務過程中大鼠腦腹側被蓋區（VTA）產生多巴胺的神經元的活動，以及大腦另一區域——伏隔核內這些神經元的多巴胺釋放情況。當出現光刺激時，研究人員觀察到獎賞驅動型學習行為的一個共通特徵，即神經元活動和多巴胺釋放增加，這一發現符合多巴胺生成神經元活動增加可促進多巴胺釋放的公認模型。研究人員還發現，在受到光刺激後，大鼠將鼻子伸入中間埠過程中，大鼠腦內的多巴胺釋放逐漸增加。但此時，出乎意料的是，多巴胺神經元的活動卻並未增加。

　　Mohebi等人觀察到，當獎賞概率增加時，動物的反應速度也會加快，即當出現光照提示後，大鼠開始任務（將鼻子伸進中間埠）所需的時間更短。反應速度加快意味著動物更有動力參與任務。研究人員使用微透析技術測定大腦中多巴胺的細胞外濃度，發現不同腦區多巴胺濃度的升高模式與任務期間獎賞的可及性有關。

　　研究人員發現多巴胺濃度增加呈區域性差異，伏隔核核心區域多巴胺濃度增加，但鄰近的伏隔核殼及背側紋狀體中卻未有類似發現。腹側前邊緣皮質內的多巴胺濃度出現增加，但前額葉皮質其他區域的多巴胺濃度卻沒有觀察到增加。這些結果表明，面對獎賞或可能獲得獎賞的提示，大腦內所有多巴胺神經元覆蓋的區域的多巴胺通路將被普遍激活，多巴胺水平將普遍升高這一目前的主流觀點並不一定正確。

　　大鼠大腦內出現多巴胺釋放增加的區域與人類的伏隔核及腹內側前額葉皮質相對應。人腦成像研究發現，在決策任務中，這兩個區域內的神經元活動變化主要與受試個體對獎賞的主觀價值評估有關。這表明Mohebi及其同事的發現可能在不同物種中是普遍存在的。

　　但研究人員發現大鼠VTA中的神經元活動與獲得獎賞的概率上升並無關聯，這表明動機相關的多巴胺釋放與多巴胺神經元的激活之間並不存在必然的聯繫。為了檢驗這一假設，研究人員使用了快速成像的方法對大鼠伏隔核中多巴胺的釋放進行了檢測，這種快速方法能夠在亞秒時間尺度，而不是微透析所能實現的分鐘尺度上進行檢測。

　　正如預期的那樣，作者發現可能獲得獎賞的提示以及獎賞本身與VTA中多巴胺神經元活動增加有關（圖1）。這些獎賞提示還與伏隔核（本研究中檢測多巴胺釋放的唯一區域）中多巴胺釋放增加相關，而多巴胺濃度增高是影響未來行為的重要學習信號。

　　隨著獎賞獲得概率的增加，當大鼠接近中間埠或食物埠時大腦內細胞外多巴胺水平逐漸上升，這與先前提出的多巴胺驅動動機理論是一致的。但此時VTA中多巴胺神經元的活動卻沒有增加（圖1）。在多巴胺神經元活動無增加的情況下出現多巴胺釋放增加，進一步佐證了研究人員提出的模型，即多巴胺神經元活動和多巴胺釋放是可分離的。這些數據表明或存在與多巴胺神經元活動無關的局部調節機制影響多巴胺釋放。研究紋狀體中神經元和神經迴路的研究人員對這類局部調節作用較為熟悉。

　　Mohebi及其同事的研究也留下了需要進一步解答的問題——究竟是伏隔核中的哪些局部因素引起了多巴胺釋放的緩慢增加，或者換句話說，究竟是什麼激發了動機。其中一種可能是被稱作膽鹼能中間神經元的細胞所釋放的神經遞質乙醯膽鹼。當然，如果這一假設被證實，那麼關鍵問題就變成到底是大腦的哪些部分在向這些神經元傳遞所謂「動機」的信號。Mohebi團隊的研究報告稱，在大鼠伸鼻前，VTA中部分非多巴胺神經元的活動有所增加。也許就是這些神經元活動促進了多巴胺釋放，這很可能成為未來的研究方向之一。

　　Mohebi團隊的研究再次驗證了教科書上的觀點，即多巴胺神經元活動增加伴隨著多巴胺釋放——儘管並非在所有靶區域都是如此。另外，在多巴胺神經元活動不增加的情況下仍出現多巴胺釋放的這一意外發現，將人們對於大腦中的多巴胺信號傳導的理解推向了新的深度。和多巴胺釋放增加一樣，這一發現必將為未來開展更進一步的研究提供「動機」。

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