Science：非洲鼴鼠不怕疼，是演化加了什麼buff？

十年前科學家就發現裸鼴鼠對疼痛極不敏感。最近的一項研究進一步探索了它和其他 8 個相關物種對 3 種刺激性物質的反應，並找到了和痛覺不敏感有關的基因。這一發現或許有助於研發更加高效的止痛藥物。

高原鼴鼠感受不到納塔爾螞蟻叮咬帶來的疼痛，它們通常會一同生活在地下洞穴里。圖片來源：Dewald Kleynhans, University of Pretoria

來源 EurekAlert

翻譯 卓思琪

審校 劉悅晨

編輯 戚譯引

非洲鼴鼠對許多種不同的痛覺並不敏感。近日，德國馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心（Max Delbrück Center for Molecular Medicine , MDC）的 Gary Lewin 教授研究組在Science發表研究論文，認為這種特性能夠幫助它們尋找和適應新的棲息地。多虧了這種遺傳變異，高原鼴鼠才能「無視」毒螞蟻帶來的痛苦，並和它們生活在一起。

大約在 10 年前，MDC的裸鼴鼠幾乎一夜爆紅。來自柏林的 Gary Lewin 和來自芝加哥的 Thomas Park 兩位科學家共同發現了裸鼴鼠神奇的感官世界，他們的研究表明，裸鼴鼠對疼痛有著極強的耐受能力。兩人在 2008 年發表於PLOS Biology的論文中曾提到，裸鼴鼠接觸酸或辣椒素時並沒有出現疼痛反應。這一實驗引起了全球的廣泛關注。

而在發表於Science的最新研究中，Lewin 與南非和坦尚尼亞的同事合作，測試了更多疼痛不敏感的例子。「我們的研究將助於開發新的止痛藥物，」MDC 感官分子生理學組的組長 Lewin 說。

在該研究中，南非比勒陀利亞大學的 Nigel Bennett、Gary Lewin、Thomas Park 等研究者們選取了稀鹽酸、辣椒素和異硫氰酸烯丙酯（AITC，芥末中的辛辣味來源）三種物質，觀察了裸鼴鼠及其他 8 個親緣關係較近的物種對這些物質的反應。這些物質通常會導致人類和其他哺乳動物皮膚的灼燒感。比如芥末是一種很受歡迎的佐料，而 AITC 就是它辛辣味的來源。研究者們認為鼴鼠在野外有可能接觸到這些物質或者它們的類似物。

只有高原鼴鼠不受芥末刺激

在 Ole Eigenbrod 和 Karlien Debus 等人發表在Science上的這篇論文中，報道了三種鼴鼠對酸刺激不敏感。有趣的是，這三種鼴鼠在演化中的關係並不特別密切。還有兩種鼴鼠對辣椒素不敏感，當研究人員向它們的爪子注射辣椒素溶液時，它們並沒有產生疼痛反應。「相比起來，其他的小傢伙們會舉起爪子，或者舔舔爪子。這些反應可以表明它們感受到了短暫的疼痛，」Lewin 解釋道。

在實驗中，只有一種鼴鼠不受 AITC 的影響，但不是裸鼴鼠，而是另一種名為高原鼴鼠（highveld mole-rat）的穴居嚙齒類動物。這種鼴鼠以南非東部地區的高原命名，它是那裡特有的動物。「這真是一個驚訝的發現，」Lewin 說道，「AITC 會攻擊體內的氨基酸，從而破壞蛋白質。正因為如此，其他的物種才會對 AITC 敬而遠之。」而高原鼴鼠是實驗中唯一不受 AITC 影響的物種。

高原鼴鼠。圖片來源：Alison Barker, MDC

離子通道的改變是關鍵

為了研究鼴鼠疼痛耐受性的分子機理，研究者們從九種實驗動物的脊髓中提取了部分感覺神經元進行分析。背根神經節中有一些神經元，能將疼痛信號傳輸至脊髓。「依託於最新的測序技術，我們比較了不同組織中大約 7000 個基因的表達活性，」Lewin 說道。

研究者們很快便發現，那些感受不到疼痛的個體體內有兩個基因的活性發生了改變。這兩個基因與參與痛覺感受的離子通道 TRPA1 和 Nav1.7 有關。

「鼴鼠的主要食物來源是植物根部，AITC 和許多其他的刺激性物質就存在於這一部位，這些物質可以激活TRPA1，」Lewin 解釋道。也正因為如此，在演化的過程中，許多物種TRPA1基因的表達均發生了下調。「但是，我們在高原鼴鼠中我們卻觀察到了『芥末通道』（指TRPA1通道）的完全關閉，」Lewin 說。Lewin 和他的團隊隨後發現，這是因為高原鼴鼠體內編碼 NALCN 通道（俗稱「泄露通道」）的基因格外活躍造成的。

神經生理學家 Gary Lewin 研究痛覺的生理基礎。圖片來源：Pablo Castagnola / MDC

讓鼴鼠疼起來

進一步實驗的結果讓 Lewin 十分驚訝。「當我們用藥物阻斷了 NALCN 通道後，高原鼴鼠突然對 AITC 變得敏感了，」Lewin 說。但是在給葯一天後，這些動物便不再對刺激性物質產生反應。「在實驗觀察的數以千計的基因中，我們發現這個基因是讓高原鼴鼠產生疼痛耐受性的重要因素，」Lewin 微笑著說，他感到自己十分幸運。

Nigel Bennett 的博士生 Daniel Hart 發現高原鼴鼠的洞穴中常有納塔爾螞蟻（Myrmicaria natalensis）活動。「這些昆蟲性情兇猛，而且會分泌高刺激性的毒液，」Lewin 說。在實驗過程中，研究者將這些毒液注入鼴鼠爪子中，除了高原鼴鼠，其餘的實驗對象都產生了短暫的痛覺。當研究者阻斷高原鼴鼠的 NALCN 通道後，它們也會變得對毒液敏感。

新發現助力藥學研究

Lewin 總結說：「在演化的過程中，高原鼴鼠獲得了一個高活性的單離子通道基因。因此，在其他鼴鼠不能生活的地方，它們卻可以舒服地安家。」MDC 的科學家們認為高原鼴鼠對痛覺極強的耐受性是一個自然選擇促進生物演化的範例。

「說些更實際的，這一發現可能有助於高效鎮痛葯的開發，」Lewin 補充道。「高原鼴鼠的例子已經向我們表明，高表達 NALCN 通道似乎是減輕疼痛非常有效的辦法。」

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