用「膠水」批量生產造血幹細胞

利用在膠水中發現的一種令人驚訝的簡單成分，研究人員成功在實驗室中培育出大量造血幹細胞（HSCs）。在注射到小鼠體內後，這些細胞開始產生血液的關鍵成分。

加拿大多倫多瑪格麗特王子癌症中心幹細胞生物學家 John Dick 說：「這一發現非常出人意料，令人興奮。」

如果這項技術能夠應用於人類，就可以用來培育 HSCs，用於免疫系統已被化療破壞的白血病等血癌患者的治療。這種方法還可以為治療鐮狀細胞疾病等血液病患者提供一種更安全的方法，目前他們在接受骨髓移植前必須進行高風險手術。

數十年來，研究人員一直試圖在實驗室中培養大量具有 「生血」 功能的 HSCs，這些幹細胞可自我再生，併產生其他血液成分。但在此之前，尚未有人培育出在重新植入人體時，能可靠移植或開始生成血細胞所需的 HSCs 數量。

幹細胞生物學家 Hiromitsu Nakauchi 帶領日本東京大學和美國加州斯坦福大學的研究團隊，在 5 月 29 日發表於《自然》雜誌的文章中報告了如何成功將 HSCs 移植到小鼠體內。研究人員首先在一個月內將一組小鼠 HSCs 擴展到原來水平的近 900 倍，然後將其移植到另一組小鼠體內，這些細胞在那裡很好地發育，並變成血液成分。「這一直是我的人生目標。」Nakauchi 說。

動物的免疫系統通常會試圖破壞與基因不匹配的供體細胞。這就是為什麼在大多數移植之前，必須消除或抑制免疫系統的原因。但 Nakauchi 把這些細胞注射到免疫系統完好的健康小鼠體內時，它們會大量繁殖，他說，這可能是因為植入了大量細胞。Nakauchi 正致力於將這項技術用於生長人類 HSCs。

馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院幹細胞生物學家 George Daley 說，這項研究提供了迄今為止最好的證據，證明實驗室培養的 HSCs 可以存活幾天以上，並且在重新植入體內後被 「嫁接」。「這些成果令人印象深刻。」 他說。

「這種水平的增長可能會對臨床產生巨大影響。」 紐約市阿爾伯特 · 愛因斯坦醫學院血液學家 Paul Frenette 說。

研究人員千方百計尋找在實驗室中大量培養 HSCs 的方法，他們曾嘗試使用生長因子，但沒有取得成功。Nakauchi 發現，這些細胞無法存活的原因是細胞生長介質中的雜質—— 一種叫作白蛋白的人類血液蛋白質。Nakauchi 說，這些雜質主要是免疫細胞釋放的蛋白質，它們阻止了細胞的生長。「多少金錢、時間和精力就因為這些雜質而被浪費了！」

Nakauchi 篩選了一系列可以替代白蛋白的聚合物，進而發現膠水中經常用的一種叫作聚乙烯醇（PVA）的合成化合物可以發揮作用。PVA 還被用於培養胚胎和胚胎幹細胞。「這太簡單了。人們去趟超市就能買到膠水。」 他說，不過實驗室生產的 PVA 比超市生產的效果更好，而且監管機構認為這種用於藥物片劑包衣的聚合物是無毒的。

溫哥華 Terry Fox 實驗室幹細胞和癌症研究專家 Connie Eaves 和其他人對嘗試這項技術非常熱心。但 Eaves 警告說，目前還不清楚它是否會對人體細胞起作用。

Nakauchi 的發現可能會重新引起人們對 HSCs 另一來源的關注。2017 年，Daley 將人類皮膚細胞重新編程為誘導多能幹細胞（iPS），然後培育成非常接近 HSCs 的細胞。與通過捐贈者骨髓移植獲得 HSCs 相比，使用 iPS 製造這種細胞的優勢在於，它們可以由病人自己的細胞來製造，而不需要基因匹配的供體。但 Daley 一直苦於如何在實驗室里大量培育這種細胞。Nakauchi 的方法可以解決這一問題。他說：「如果這種方法適用於人類細胞，它將非常有用。」

Nakauchi 的研究小組還證明，小鼠可以在不事先經歷破壞或抑制其免疫系統的情況下，接受供體 HSCs。

患有鐮狀細胞病等遺傳性血液疾病的人有時需要接受來自捐贈者的骨髓移植治療。但由於捐助者甚至兄弟姐妹的基因，都可能不匹配，患者必須首先進行調節，以阻止身體排斥供體細胞。但這種調節增加了供體 HSCs 攻擊宿主組織的風險，從而造成潛在的致命疾病。它還會讓人不育以及阻礙兒童生長。

利用 HSCs 研究基因療法的專家、義大利米蘭聖拉斐爾醫院的 Luigi Naldini 說，通過移植 「大劑量」HSCs 減少調節需求的想法很有吸引力，但需要進一步的測試，首先通過小鼠，然後是人體。

如果 Nakauchi 的技術對人體細胞有效，研究人員也可以從患者身上提取 HSCs，並利用基因編輯工具糾正所有導致疾病的突變，然後再把這些細胞植入患者體內。Nakauchi 說，因為它們來自患者而非不匹配的供體，所以沒有必要進行調節。（中國科學報 馮維維）

相關論文信息：DOI: 10.1038/d41586-019-01690-w

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