研究發現狼瘡特異性B細胞干預新靶點

近日，中國科學院上海巴斯德研究所張曉明課題組聯合上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕科在國際期刊Annals of the Rheumatic Diseases在線發表了題為Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated的研究論文。

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種嚴重危害人類健康的自身免疫疾病，可造成機體多器官的損害，晚期患者常危及生命。SLE病因複雜，目前對其發病機制尚未清晰解析，導致在臨床上缺乏有效的靶向治療方案。B細胞的異常活化和功能紊亂在SLE發生髮展過程中發揮著重要作用，但疾病特異性B細胞的表型以及調控這些相關B細胞分化和效應功能的關鍵通路尚缺乏深入探索。

張曉明課題組建立了基於複雜流式細胞技術和多色免疫組化技術的「人類免疫細胞組學」研究平台。應用該平台，張曉明課題組和仁濟醫院風濕科研究人員在前期研究中發現了CD20 CD24hiCD38hi過渡B細胞在活動性初發狼瘡患者體內顯著增高，進一步的研究揭示了I型干擾素促進了過渡B細胞的存活和炎性應答的作用及分子機制（Cell Mol Immunol. 2019, 16, 367–379）。

該研究發現：SLE活動性初發患者外周血中出現了高比例的CD24-CD20hiCD11c T-bet 非典型記憶B細胞(AtMs)，這些B細胞具有獨特的表型、分子和功能特徵，高表達耗竭相關分子和活化分子，代謝和分化狀態異常，富集抗核小體自身抗體，而分泌炎性因子和促進T細胞增殖的能力降低。此外，AtMs和疾病活動性呈現高度正相關，並且在狼瘡腎炎患者腎組織中高度浸潤。以上結果提示AtMs是一群具有致病特徵的狼瘡特異性B細胞。應用RNAseq等研究手段進一步深入探索發現mTORC1通路在AtMs中高度活化。使用mTORC1抑製劑Rapamycin (雷帕黴素)可有效阻斷AtMs的生成和AtMs向終末漿細胞的分化。該研究提示阻斷mTORC1通路是有效清除體內AtMs病理性B細胞的一個重要可行策略，為探索狼瘡的新型靶向治療方案提供了新思路。

聯合培養博士生吳春梅、仁濟醫院博士扶瓊、郭強為論文共同第一作者，張曉明和仁濟醫院教授鮑春德為論文的共同通訊作者。仁濟醫院教授沈南對該研究的順利推進提供了關鍵性支持。該研究得到國家青年千人計劃、科技部「973」項目、國家自然科學基金、中科院先導計劃和「創新交叉團隊」等的資助。

mTORC1通路控制AtMs分化和效應功能示意圖

來源：中國科學院上海巴斯德研究所

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