Scientific Reports：如何從「源頭」遏止帕金森病的發生

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大阪大學的研究團隊最近發表的研究結果為全球數百萬帕金森病患者提供了一線希望。

雖然帕金森病在60歲以上的人群中更為常見，但其也可在任何年齡段內發病，其全球患病數佔全球總人數的0.01%。雖然帕金森病本身並不致命，但帕金森病會產生進行性神經變性，這是導致患者繼發性死亡的主要原因。近日，大阪大學的研究團隊合成了醯氨基橋接的核酸（AmNA）修飾的反義寡核苷酸（ASO），其可靶向帕金森特徵性病理病變α-突觸核蛋白（SNCA），進而從源頭遏止帕金森病的產生。該研究結果發表於最新的《Scientific Reports》雜誌。

帕金森病產生的確切原因仍然是一個謎，但研究人員認為，遺傳和環境都可能發揮作用。更重要的是，所有帕金森病患者都表現出大腦中多巴胺能神經元的喪失，並且在路易體中大量積聚一種被稱為α-突觸核蛋白（SNCA）的蛋白質。家族性帕金森病中SNCA基因的改變和散發性帕金森病的進展期間SNCA蛋白的病理性積累表明，SNCA蛋白水平的增加與帕金森病的發病密切相關。因此，降低SNCA的表達水平可延緩帕金森病的發作或改變疾病的進程。

該研究的主要作者Takuya Uehara解釋道，「儘管有藥物可以治療與帕金森病相關的癥狀，但沒有可根治該疾病的治療方法來控制疾病的發生和進展。「因此，他們研究了預防α-突觸核蛋白表達並有效消除帕金森病病理生理學病變的方法。

為此，研究人員設計了DNA的短片段，這些片段是α-突觸核蛋白基因產物的反義產物。通過添加醯氨基橋接來穩定構建體，研究人員將這些反義序列稱為醯胺橋連核酸修飾的反義寡核苷酸（ASO），它們與其匹配的mRNA序列結合，阻止其翻譯成蛋白質。在篩選了50種不同的ASO後，研究人員確定了15個核苷酸的序列，這些核苷酸可使α-突觸核蛋白mRNA水平降低81％，進而降低整個α-突觸核蛋白的表達水平。

該研究的聯合研究者Chi-Jing Choong說，「當我們在帕金森病的小鼠模型中測試ASO時，我們發現它無需化學載體便可傳遞到大腦當中。進一步檢測表明，ASO可有效降低小鼠體內α-突觸核蛋白的產生，並在給葯後27天內顯著緩解帕金森病的臨床癥狀」。參與該研究的Hideki Mochizuki博士表示，「我們的研究結果表明，使用α-突觸核蛋白靶向ASO的基因治療是控制和預防帕金森病的潛在治療策略。預計在不久的未來，這種方法不僅會用於治療帕金森病，也可以用於治療α-突觸核蛋白積聚引起的其他痴呆症」。

這一研究也為其他領域的研究提供了思路。對於其他由於蛋白表達異常而導致的疾病，研究人員或許可以通過遞送反義序列來降低或提高靶蛋白編碼基因的表達水平，進而從根本上治療或改善疾病的產生和進展。

參考文獻

Satoshi Obika ,Hideki Mochizuki. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson』s disease.

第二屆上海國際癌症大會

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