癌症：新化合物促進化療，防止治療抗藥性

研究人員可能已經找到了阻止癌細胞抵禦化療的方法。在一項新的小鼠研究中，阻斷DNA修復途徑可以阻止癌細胞存活或對治療產生抗藥性。

劍橋麻省理工學院(MIT)美國癌症學會生物學研究教授格雷厄姆·沃克(Graham Walker)是這篇新論文的資深作者之一。

在之前的研究中，沃克教授研究了DNA修復過程癌細胞依靠以避免細胞損傷化療..這一過程被稱為跨損傷合成(TLS)。

正如研究人員所解釋的，正常情況下，健康細胞可以通過準確去除DNA損傷來修復DNA。

然而，當細胞癌變時，他們就不能再依賴這種正常的修復系統了。相反，他們使用TLS，這是不太準確的。

具體來說，TLS使用專門的TLS DNA聚合酶。聚合酶是可以複製DNA的酶。正常DNA聚合酶準確複製DNA，而TLS DNA聚合酶複製損傷DNA的方式不太準確。

為什麼化療藥物需要提振

這種「不完美」的dna複製過程本質上導致突變，使癌細胞對未來的dna損傷療法產生抗藥性。

「因為這些tls dna聚合酶確實容易出錯，它們對順鉑等藥物引起的幾乎所有突變都負有責任，」麻省理工學院生物學副教授michael hemann解釋說。

順鉑是一種化療藥物，醫生處方用於治療各種形式的癌症，包括「膀胱，頭頸，肺，卵巢癌和睾丸癌」。

它的作用是干擾DNA修復，造成DNA損傷，最終導致癌細胞死亡。

然而，癌細胞往往對順鉑耐葯。這種藥物還有許多副作用，例如「嚴重的腎臟問題，過敏反應，降低對感染的免疫力，胃腸紊亂，出血，和聽力損失."

這就是為什麼，在這項新的研究中，科學家們開始提高這種藥物的功效。Hemann說：「眾所周知，我們使用的這些一線化療方法，如果它們不能治癒你，它們會使你更糟。」

「我們正在努力使治療更好，我們也想使腫瘤他補充說：「反覆服用藥物後，對治療會有反覆的敏感性。」

北卡羅來納州杜克大學生物化學教授裴周和杜克大學化學教授洪繼勇也是這項新研究的資深作者。細胞.

10，000種藥物中有1種能增強順鉑

Hemann，Walker教授和他們的同事們開始研究他們在近十年前進行的一些以前的研究。

當時，他們發表了兩項研究，打破了在TLS中發揮作用的機制。他們表明，為了使順鉑發揮作用，TLS必須被破壞。

具體來說，他們發現用RNA干擾降低tls聚合酶Rev1的表達，使順鉑在對抗中更有效。淋巴瘤和肺癌在小鼠模型中，防止複發腫瘤變成治療耐葯。

在新的研究中，他們篩選了大約10，000種有可能破壞TLS過程的藥物化合物。

他們最終發現了一種與Rev1緊密結合併阻止其與其他聚合酶和蛋白質相互作用的藥物，而這些聚合酶和蛋白質是TLS發生所必需的。

研究人員對這種化合物與順鉑聯合應用於不同類型的人類癌細胞中進行了測試，並發現這種組合對癌細胞的破壞比單用化療藥物更多。

此外，存活下來的癌細胞不太可能形成新的突變，從而使它們對治療產生抗藥性。

「因為這種新型(Tls)抑製劑的目標是癌細胞抵抗治療的誘變能力，」研究的合著者和麻省理工學院博士後研究員尼姆拉特·查特吉(Nimrat Chatterjee)解釋說，「它可以潛在地解決癌症複發的問題，在這種情況下，癌症繼續從新的突變中進化出來，共同構成了癌症治療中的一個重大挑戰。」

化合物「增加癌細胞殺傷」

接下來，科學家們在小鼠模型中測試了這種藥物組合。黑色素瘤與人類癌細胞相比，當科學家們用藥物聯合治療腫瘤時，縮小的幅度要比單獨使用順鉑大得多。

"這種化合物增加了順鉑對細胞的殺傷作用，防止了突變，這正是我們所期望的阻斷這一途徑的方法。「

在未來，研究人員計劃研究這種組合效應背後的機制。他們的目標是開始在人類身上進行測試。

「這是一個未來的主要目標，以確定在何種情況下，這種聯合治療將特別有效，」Hemann說。

「我們希望，我們對這些化合物的工作原理和工作時間的理解，將與這些化合物的臨床發展相吻合，因此，等到它們被使用時，我們就會了解它們應該給予哪些人。」

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