Cell新發現：一種小分子藥物「攻克」化療藥物的耐藥性

關於腫瘤的治療，目前通常使用的治療方法便是通過化療藥物破壞癌細胞中的DNA來達到抑制作用。

但癌細胞卻是十分「精明」的，它們依賴 「不完美」的DNA修復機制來躲過這一記追殺，並且由此產生對化療藥物的耐藥性。 這也是導致目前 90%癌症複發及相關疾病死亡的主要原因。

然而，在最新的《Cell》雜誌上刊載了一篇麻省理工學院和杜克大學聯合發表的關於腫瘤化療新葯的研究，發現了一種可以阻斷癌細胞耐藥性產生途徑的最新小分子藥物。這種小分子藥物與抗癌藥順鉑組合使用能夠增強其對癌細胞的殺傷能力，阻止癌細胞耐藥性的新突變。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

「不完美」的修復導致耐藥性的產生

該研究資深作者、麻省理工學院美國癌症協會生物學研究教授Graham Walker在之前的研究中發現，健康細胞通常在受損之後，可以精確地修復細胞中DNA的損傷。然而，當細胞變成癌細胞時，它們就不能再依賴這種正常的修復系統了，相反，它們用TLS（跨損傷DNA合成）來進行修復。

Graham Walker教授 圖片來源：MIT

具體而言就是，正常的細胞可以產生正常的聚合酶來對細胞進行準確修復，但癌細胞使用特殊的TLS DNA聚合酶來進行修復細胞時，並不能完全準確修復成功。

正是這種「不完美「的DNA複製過程大多數會導致癌細胞發生突變，而新的突變讓癌細胞得已對之前的化療藥物產生耐藥性，進而影響對癌細胞的治療效果。

萬里挑一的「新殺傷武器」

在該研究中，研究人員們發現TSL DNA聚合酶Rev1，是在TSL合成修復過程中所需的關鍵酶之一，其主要功能是募集第二種TLS DNA聚合酶。研究人員也一直在尋找破壞這種「募集」活動的方法，希望破壞這一癌細胞的修復過程。

近10年的研究發現，干擾跨膜合成或許是破壞這一「募集」的有效方法，因此，研究人員對大約10,000種潛在的藥物化合物進行了篩選，希望能夠尋找出起到「干擾」作用的小分子藥物。

研究人員一直以來對這一尋找不敢抱有太大的期待，因為Rev1與第二個TLS DNA聚合酶中的Rev7的相互作用被認為是「不可遏制的」，並且這一反應發生在Rev1的一個非常淺的囊袋中，只有很少容易被藥物識別和鎖定的特徵存在。

https ：//doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

然而，令人興奮的是，他們竟然發現了這樣一種分子JH-RE-06，它能與Rev1的兩個分子結合，每個末端各一個，並將它們組合在一起形成一個稱為二聚體的複合物。並且這樣一種二聚體形式的Rev1不能與Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶結合，因此阻止了TLS的發生。

含有Rev1和JH-RE-06的複合物的結構。Rev1蛋白的兩個拷貝以深藍色和淺藍色顯示，而夾在其間的小分子JH-RE-06以亮粉色顯示。圖片來源：Pei Zhou教授

對此發現，麻省理工學院博士後Nimrat Chatterjee激動地表示到：「這種新型的跨膜合成抑製劑能夠靶向癌細胞耐藥性的誘變能力，並為解決癌症複發提供了新的治療思路。」

聯合治療，療效更強大

Chatterjee博士為了進一步驗證JH-RE-06的藥效，對患有人類黑色素腫瘤的小鼠進行試驗，發現JH-RE-06與抗癌藥順鉑（Cisplatin，CDDP）聯合治療之後的腫瘤縮小程度遠遠超過順鉑單使治療的腫瘤，同時還發現組合療法對於降低癌細胞新突變的能力也遠遠超過順鉑單獨治療。

為實現更精準且更有效的癌症治療，科研人員們正在為這一新葯的研製而加倍努力。當前，Pei Zhou教授及其團隊在杜克大學實驗室中致力於開發可用於人類患者測試的該化合物變體。Walker教授和Hemann 教授也在更進一步地研究該藥物的作用機制，以確定該藥物的最佳使用方式。

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參考資料：

[1] A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy

[2] Drug makes tumors more susceptible to chemo

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