變化萬千的DNA 摺紙（上）

作者 | 魏昕宇

摺紙是大家都很熟悉的一種手工遊戲。同樣的一張紙，只要改變摺疊的部位和次序，就可以變成小船、飛機、花朵、動物等種種不同的形狀。相信它曾為你的童年帶來了無窮的樂趣。

不過，如果說到DNA 摺紙的話，估計連摺紙高手也會感到很陌生吧。今天，筆者就來帶領大家體驗一下這種以DNA 為對象的特殊「遊戲」。

從雙螺旋開始

眾所周知，DNA（脫氧核糖核酸）是由4 種核苷酸連接而成的天然高分子化合物，是絕大多數生命的設計圖。而DNA 之所以能夠擔當如此重要的角色，與它獨特的結構分不開。DNA 由脫氧核糖核苷酸聚合而成。每個核苷酸都包含了脫氧核糖、磷酸和鹼基3 個部分，其中前2 個部分的結構完全相同，而鹼基可以分為腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）4 種。生命的信息就通過DNA 上鹼基的排列記錄下來。

DNA 最為獨特之處，在於其中的A 和T、G 和C 兩兩間能夠形成氫鍵從而配對，這種專一的對應關係稱為互補鹼基對。如果兩個DNA分子對應位置上的鹼基均為互補鹼基對，那麼強烈的氫鍵作用會使得這兩個DNA 分子相互結合，形成大家耳熟能詳的雙螺旋結構，從而讓彼此都更加穩定。生物體內的DNA大都以雙螺旋的形式存在。數十億年來，DNA 雙螺旋讓生物的基因代代相傳，而我們的摺紙遊戲就依賴於DNA 的這一性質。

在細胞中，形成雙螺旋的兩個DNA 分子的長度通常一致、序列互補。那麼，假如兩個DNA 分子一長一短，其中短鏈的鹼基序列恰好與長鏈某個區域的鹼基序列互補，當它們相遇時會發生什麼？顯然，短鏈DNA 分子會與長鏈中的對應區域形成雙螺旋結構，長鏈DNA 分子的其餘部分則會留在在雙螺旋結構的兩側。

接下來， 我們改變一下短鏈DNA 分子的鹼基序列，讓它左右兩部分的鹼基序列分別與長鏈DNA 分子上不同區域的鹼基序列呈互補關係，這又會形成怎樣的結構呢？由於長鏈DNA 分子中兩個區域被許多不相干的鹼基隔開，導致長度上不匹配，短鏈DNA 分子無法直接「湊上去」。但是，形成穩定的雙螺旋結構的誘惑實在太大了，以至於長鏈DNA 找到了一個變通的辦法，那就是讓自己「折」一下，將多餘的那段鹼基序列甩到外面。這樣一來，就又可以順利形成雙螺旋結構了。

如果我們如法炮製，再加入另外一個短鏈DNA 分子，讓它左右兩段的鹼基序列分別與長鏈DNA 分子另外兩個不相鄰區域的鹼基序列呈現互補關係。那麼，長鏈DNA 分子為了形成新的雙螺旋結構，就不得不再次摺疊。當我們加入足夠多的這種短鏈DNA 分子之後，就會發現一個有趣的現象：經過不斷的摺疊，長鏈DNA 分子將不再是一根直線，而是形成了一個特定的二維圖案，比如一張笑臉。如果我們改換一下這些短鏈DNA 分子的鹼基序列，讓它們與長鏈DNA 分子的不同部位形成雙螺旋，那麼，同樣一個長鏈DNA 分子又可以被摺疊成另外的形狀（下圖）。你看，這是不是與摺紙遊戲有異曲同工之妙？正因如此，美國加州理工學院的保羅·羅特蒙德 (Paul Rothemund)教授在2006 年首次提出這種技術時，便將其命名為DNA 摺紙（DNA Origami）。

DNA 摺紙讓人類不再把DNA當成遺傳信息載體，而是微觀建築材料，因此一經問世就引發了科學界的轟動。隨後，來自世界各地的研究人員紛紛加入DNA 摺紙「玩家」的行列，迅速做出了很多大膽的創。例如，最初的DNA 摺紙只能實現二維圖形，但通過巧妙設計短鏈DNA 的序列，科學家們成功將長鏈DNA 摺疊成三維物體，從而實現更加複雜的形狀。又如無論是二維還是三維的DNA 摺紙，都可以通過一些特殊的手段，像拼圖一樣拼接成尺寸更大的圖形。例如2017 年美國加州理工學院錢璐璐博士和她帶領的研究團隊就通過這種「拼圖」手段，在大約1 微米（1 微米等於1000 納米）見方的區域上成功複製了達芬奇的名畫《蒙娜麗莎》。

DNA摺紙有什麼用？

看到這裡，你或許會問：科學家為什麼要用DNA 製造出這麼多複雜的結構？難道DNA 摺紙就只是科學家的新奇遊戲？

雖然DNA 摺紙有「 摺紙」 之名，但它和摺紙遊戲的差異還是很顯著的。除了它們摺疊的對象不同，一個重要的差別在於形成的物體的尺寸不同：摺紙得到的是宏觀尺度下的物體，而DNA 摺紙形成的是納米尺度下的結構—它們尺寸是如此之小，以至於光學顯微鏡也無能為力，需要電子顯微鏡或者原子力顯微鏡才能看清楚。另一個重要的差別在於：在摺紙過程中，操作者必須動手完成一步步的摺疊，否則擺在我們面前的永遠是一張白紙；然而在DNA 摺紙中，只要我們將特定序列的DNA 混合，摺疊就會自發進行。正是這些區別，使得DNA 摺紙有著極其重要的潛在價值。

DNA 摺紙形成的結構一般在幾十至幾百納米的範圍，即通常所說的納米尺度。在這一尺度操縱或者加工材料並研究其性質，就是目前最為熱門的研究方向之一—納米技術。在納米尺度構建物體，不僅可以讓宏觀世界裡的各種產品設備更加小巧，節約大量的原材料和能源消耗，而且可能帶來全新的應用。著名物理學家費曼在1959 年的著名演講《在底部有很大的空間》(There′s Plenty of Room at the Bottom）被認為是納米技術的濫觴。他把這一靈感的來源歸於生物系統：「能在微小尺度上記錄信息的生物學例子，激發我去思考有些事情是有可能的。生物不僅記錄信息，還以此做一些事情。生物系統可以非常小。許多細胞就非常小，但它們非常活躍；它們製造眾多物質；它們四處遊走；它們擺動；它們做出種種不可思議之事。所有一切都發生在一個極小的尺度上。考慮一下這種可能性—我們也能製造一個非常小的東西來做我們想要的事。」

在60 年前，費曼就認為未來的納米技術將「按我們需要的方式排列原子」，但在目前，納米尺度物體的構建仍然主要依賴於傳統的「由上而下」(top-down）的方法，即從宏觀尺度的材料出發，通過人為地改變形狀來加工出納米尺度的物體。但這一類方法不僅解析度常常受限制，加工起來也比較費時。為此，科學家們提出改用費曼所預言的「自下而上」（bottom-up）的策略，即讓若干分子自發聚集成特定的納米尺度的結構，也就是通常所說的「分子自組裝」。分子自組裝之所以會發生，是因為聚集之後的結構比單個的分子更加穩定。一個典型例子是細胞膜的基本結構——磷脂雙分子層。磷脂分子一端親水，另一端則厭水，因此，它們在水中會自組裝形成雙分子層，將疏水的一端包裹在內，避免與水接觸。不難看出，DNA 摺紙也是一種分子自組裝。

如果通過分子自組裝來構建納米尺度的物體，不僅加工的解析度能夠大大提高—理論上可以達到單個分子的尺寸。而且由於這是一個自發的過程，我們有可能在短時間內生產出大量的納米結構。正因如此，近些年來，分子自組裝頗受研究人員的重視。而在眾多分子自組裝手段中，DNA摺紙又格外受到青睞。主要原因在於其他的分子自組裝手段往往只能形成有限的幾種結構，相反，通過DNA摺紙，我們可以實現種類近乎無限的圖案和形狀。目前已經有軟體能夠根據給定的圖形和長鏈DNA 分子（目前常用M13 噬菌體這種病毒的基因組，是一個環狀單鏈DNA）的序列推算出相應的短鏈DNA 分子的序列。隨後我們可以按圖索驥，從來自生物體的長鏈DNA 分子中找到相符的區域，然後將其切割下來，或者直接從單個的核苷酸分子出發來合成這些短鏈。這使得DNA 摺紙實際上已經成為頗為成熟的標準化操作流程。說不定以後各位讀者在家裡就可以製作屬於自己的DNA 摺紙呢。

（未完待續。原載《科學世界》2018年第12期。圖中插圖均引自相關論文）

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