俄版賀建奎來了，他要製造更多基因編輯嬰兒

乾貨 | 靠譜 | 實用

近日，Nature雜誌網站報道，俄羅斯科學家 Denis Rebrikov 表示他計劃製造更多基因編輯的嬰兒。

他要成為改進版賀建奎，將對抗艾滋病的基因編輯嬰兒實驗進行下去。

賀氏研究改進版

他是第二個吃這種螃蟹的人。2018 年 11 月，賀建奎宣布他創造了世界上第一批基因編輯嬰兒，一度引起國際社會的強烈抗議。賀氏研究也被科學界確認失敗。

Rebrikov 聲稱他的技術將帶來更大的好處、更少的風險、更符合道德規範、更能為公眾所接受。

他對Nature表示，如果能在年底前獲得批准的話，他的實驗將會在今年年底之前完成。他仍然要對 CCR5 基因進行編輯，以降低嬰兒感染 HIV 的風險。

CCR5 基因編碼是一種允許 HIV 進入細胞的蛋白質，Rebrikov 計劃將胚胎 CCR5 基因失活，然後將胚胎植入 HIV 陽性母體，這將降低 HIV 母親將病毒傳染給子宮內嬰兒的風險。

與賀建奎的研究不同，他要將基因編輯過 CCR5 基因的胚胎植入女性艾滋病患者體內。相比之下，賀建奎修改了父親攜帶艾滋病毒的胚胎中的 CCR5 基因。許多遺傳學家認為，賀建奎做了一份無用功，他的實驗對象，即受孕女性並無 HIV 感染，只是女性的丈夫是艾滋病患者，而父親將 HIV 傳給子女的風險很小。

根據 Rebrikov 的說法，他已經與該市的一個艾滋病毒中心達成了協議，招募那些感染了 HIV 的想要參加實驗的女性。

Denis Rebrikov 是誰

多年來俄羅斯一直是生物技術發展的窪地，其生物技術領域的發展也很少上新聞頭條。

Rebrikov 是俄羅斯最大的生育診所——Kulakov 國家婦產科和圍產兒醫學研究中心基因組編輯實驗室的負責人，也是俄羅斯國立皮羅戈夫醫科大學副校長。

他是遺傳學博士，主要研究領域是分子生物學和基因工程，負責人類基因組和微生物組研究，涉及醫學診斷、基因分型、轉基因生物檢測、DNA 指紋分析和基因組編輯等技術。

Rebrikov 的基因編輯嬰兒想法並非激情而為，甚至他的想法很可能並非受賀建奎啟發。

據俄羅斯衛星通訊社 2018 年 10 月 29 日的報道，Rebrikov 已經製造了對抗 HIV 基因編輯胚胎，他們利用 CRISPR-Cas9 系統在受精卵階段修改了胚胎，即刪去了 CCR5 基因序列中的 32 個鹼基對。此時距離賀建奎公開其基因編輯嬰兒研究還有一個月時間。

彼時，Rebrikov 還沒有準備製造基因編輯嬰兒。他在接受俄羅斯衛星通訊社採訪時提及了 2015 年中山大學黃軍就利用基因編輯技術治療地中海貧血的研究，他認為，在胚胎水平上改變人類基因組是一個新的方向，既沒有適當的立法基礎，也沒有足夠的公眾認知。

Rebrikov 還說，對於胚胎水平的基因編輯而言，今天並沒有那麼多的醫學目標。只有單基因遺傳的疾病，才能通過改變基因組在體外受精胚胎中進行選擇。

於是 Rebrikov 把目光瞄向了抗 HIV 胚胎。他在 2018 年這次採訪中認為，CCR5 基因編輯胚胎研究不是為了抗 HIV 的醫學目標，而是為了開發一種在單細胞水平上精確引入人類基因組變化的技術，只是引入了一個在自然界本來存在的基因變化。他所指的這個變化是人類人群中自然存在的 CCR5 基因中的 32 個鹼基對缺失。

俄羅斯衛星通訊社這篇報道提到，在未來，醫學可以為這些想要生育的艾滋病女性患者提供一種技術，使胎兒能夠抵抗 HIV。

然而，上述報道中的「未來」指的是半年後。Rebrikov 已經轉變理念，準備製造基因編輯嬰兒了。

俄羅斯規則並不明確

Rebrikov 的實驗能否進行，就看俄羅斯的法律是否許可了。

據Nature報道，俄羅斯法律禁止在大多數情況下進行基因工程，但尚不清楚這些規則是否會在胚胎基因編輯方面得到實施，或者如何實施。2017 年，一項針對多個國家輔助生殖法規的分析顯示，俄羅斯關於輔助生殖的法規並沒有明確提到基因編輯。

Rebrikov 預計，俄羅斯衛生部將在未來 9 個月內明確有關胚胎基因編輯臨床應用的規定。Rebrikov 說，感染 HIV 的婦女迫切需要幫助，甚至在俄羅斯出台相關規定之前，他就想把實驗進行下去。

為了減少因實驗而受到懲罰的可能，Rebrikov 計劃首先尋求包括衛生部在內的 3 個政府機構的批准。他說，這可能需要 1 個月到 2 年的時間。

分子遺傳學家 Konstantin Severinov 認為，這樣的批准可能很難，俄羅斯強大的東正教反對基因編輯。Severinov 是羅格斯大學的生物化學與分子生物學教授，他同時擔任斯科爾科沃科學技術研究院的生命科學中心主任，也是俄羅斯科學院分子遺傳學和基因生物學研究所的實驗室負責人。最近他幫助俄羅斯政府設計了一個基因編輯研究的資助項目。

在賀建奎事件發生之後，人們一致同意，目前無約束的人類可遺傳基因編輯是不負責任的。世衛組織的專家委員會將提交管理框架，建立一個透明的全球註冊登記系統，將收錄所有與人類基因編輯有關的研究項目。

俄羅斯已經意識到基因編輯的重要性。今年 4 月，俄羅斯宣布推出一項耗資 1110 億盧布（17 億美元）的聯邦計劃，希望 2020 年前研製出 10 種新的基因編輯作物和動物品種；到 2027 年再研製出另外 20 種。

如今 Rebrikov 的研究計劃則是俄羅斯醫學領域在基因編輯技術發展中第一次上頭條。

還是倫理問題

眾多科學家對賀建奎研究不認同。他的研究不僅沒有任何臨床價值，改變胚胎基因這個方法也不是一個有價值的對抗 HIV 的臨床手段。那 Rebrikov 的研究計劃亦如此。

基因編輯胚胎之所以爭議巨大，很重要的一個原因是這種基因改變是能夠進入人類基因池的。如果他們長成嬰兒，這些編輯過的基因就可以傳遞給後代。儘管研究人員一致認為，這項技術有一天可能有助於消除鐮狀細胞貧血和囊性纖維化等遺傳疾病，但在用於人類改造之前，還需要進行更多的實驗。

對於 Rebrikov 的研究計劃，科學家認為在國際倫理框架就生態和安全措施達成一致之前應該禁止此類實驗。

眾多科學家和生物倫理學家對 Rebrikov 的計劃感到困惑。

CRISPR-Cas9 基因編輯技術的先驅者、加州大學伯克利分校分子生物學家 Jennifer Doudna 說：「這項技術還沒有準備好。這並不令人意外，但令人非常失望和不安。」

威斯康星大學麥迪遜分校的生物倫理和法律研究員 Alta Charo 說，「Rebrikov 的計劃是對這項技術的非道德使用。」Charo 是世界衛生組織委員會的成員，該委員會正在為人類基因組編輯制定倫理管理政策。

哈佛醫學院遺傳學家 George Daley 對Nature表示，任何科學家在試圖將基因編輯胚胎植入母體之前，都需要就科學可行性和倫理可接受性進行透明、公開的辯論。

對這類研究不認同還來自醫學實踐。

賀建奎的研究是使用 HIV 陽性父親的精子，他因此廣受批評，因為有很多其他方法可以降低嬰兒 HIV 感染的風險，來預防 HIV 的母嬰傳播，基因編輯嬰兒恰恰是最不成熟的解決方案之一。

Rebrikov 對此表示同意，因此他計劃只將胚胎植入對標準抗艾滋病藥物沒有反應的 HIV 陽性母親群體，她們將 HIV 感染傳染給孩子的風險更高。Rebrikov 說，如果基因編輯成功地失活了 CCR5 基因，這種風險將大大降低。「這種臨床情況需要這種基因編輯治療。」

Nature報道說，大多數科學家仍然認為，編輯胚胎中的 CCR5 基因是沒有必要的。即使治療按計划進行，並且細胞中 CCR5 基因的兩個拷貝都被失活，這些嬰兒仍有可能感染 HIV，因為 CCR5 途徑只是 90% 的 HIV 感染的「門戶」，但仍然存在其他感染途徑。

澳大利亞國立大學的 Gaetan Burgio 說，關於胚胎基因編輯的安全性仍有許多未知之處。編輯這種基因有什麼好處嗎？「我沒看見。」

脫靶問題

人們對胚胎基因編輯普遍擔心其安全性。Rebrikov 聲稱他的實驗和賀建奎的實驗一樣，將使用 CRISPR-Cas9 基因編輯工具，並且是安全的。

然而，CRISPR-Cas9 可能導致意外的「脫靶」突變，即造成目標基因之外的突變。例如，如果它們意外「關閉」了腫瘤抑制基因，將會是十分危險的。

但 Rebrikov 說，他正在開發一種技術，可以確保沒有「脫靶」突變，他計劃在一個月內將初步研究結果發布到網上，可能會發布在預印本網站 bioRxiv 或同行評審期刊上。

Nature雜誌採訪到的科學家們表示懷疑，這樣的保證能否針對靶外突變，或另一個被稱呼為「靶內突變」的已知風險，即雖然目標基因被編輯，卻不是實現預期的編輯細節。

Rebrikov 去年在俄羅斯國家醫學研究所（RSMU）簡報上發表的一篇論文中寫道，他的技術能在超過 50% 的情況下有效失活 CCR5 基因的兩個拷貝。雖然 Rebrikov 自己是該期刊的主編，但他說，在這本期刊上發表文章並不存在利益衝突，因為審稿人和編輯對文章作者是不知情的。

但 Doudna 對這些結果表示懷疑。「我看到的數據表明，想要控制 DNA 修復的工作方式並不容易。」Burgio 也認為，CRISPR 基因編輯可能會導致其它難以檢測的缺失或插入。

錯誤的編輯可能意味著基因並沒有完全喪失功能，因此細胞仍然可以被 HIV 感染，或者變異的基因可能以完全不同的、不可預測的方式發揮作用。「這可能是一個真正的混亂。」Burgio 說。

更重要的是，對 Rebrikov 的計劃持批評態度的科學家表示，未突變的 CCR5 有許多尚未被很好理解的功能，CCR5 的存在可能提供了一些好處。例如，它似乎提供了一些保護，以對抗西尼羅河病毒或流感感染後的主要併發症。

「我們知道很多關於 CCR5 在 HIV 進入細胞中的作用，但我們對它的其他影響知之甚少。」Burgio 說。最近發表的一項Nature Medicine研究還表明，CCR5 基因的 32 個鹼基對雙突變可能會縮短壽命。

Rebrikov 明白，如果他在俄羅斯的新規定出台之前進行實驗，他可能會被認為是第二個賀建奎。但他表示，只有確定手術的安全性他才會這麼做。「我想我已經瘋狂到可以這麼做了。」他說。

專訪 Denis Rebrikov

與賀建奎實驗相比，你的研究能否解決脫靶問題？

Denis Rebrikov：我們建立了一個模型，可以通過對比供體胚胎和編輯後胚胎的基因組來準確評估 CRISPR-Cas9 系統的脫靶行為。

當然，我們仍然會面臨鑲嵌效應，但這是迄今為止最接近正確臨床試驗的模型了。

（註：同一個胚胎中，有的胚胎細胞的編輯成功，有的胚胎細胞沒有被編輯，這樣就導致了人體存在沒編輯的細胞和編輯過的細胞，成為嵌合體。）

很多人認為賀建奎對 CCR5 基因的編輯不是必要的，因為還有其他更好的選擇方案，你如何看待這些意見？

Denis Rebrikov：只有 HIV 感染風險高於平均水平，才能認為對 CCR5 基因進行編輯是合理的。一些女性艾滋病患者對標準治療沒有反應，那麼她們就是最佳的實驗對象。

俄羅斯法律在這方面需要改進嗎？它應該如何改進？

Denis Rebrikov：有必要完善人類遺傳學的規則和體系，以避免對基因組編輯的合理開發產生限制。

參考來源：

http://www.pravdareport.com/science/141893-hiv/

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！