多篇重磅研究揭示巨噬細胞不為人知的新功能！

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谷 君 說

本期為大家帶來關於巨噬細胞的最新研究進展，帶領大家一起學習了解近期研究發現的關於巨噬細胞的新功能、新特點和新應用。

多篇重磅研究揭示巨噬細胞不為人知的新功能！

文/Sun

Cancer Res：同濟醫學院學者發現巨噬細胞分泌外泌體促進結直腸癌轉移侵襲

DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-0014

臨床和實驗證據都表明腫瘤相關巨噬細胞能夠促進癌症發生和進展，但是到目前為止巨噬細胞如何調節結直腸癌轉移還沒有得到完全揭示。最近來自華中科技大學同濟醫學院的王桂華等人發現M2型巨噬細胞能夠通過分泌外泌體與結直腸癌細胞進行交流影響癌細胞的遷移和侵襲，相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員首先發現M2巨噬細胞調節的結直腸癌細胞遷移和侵襲依賴M2型巨噬細胞分泌的外泌體。進一步的分析表明這種巨噬細胞來源的外泌體中包含高水平的miR-21-5p和miR-155-5p，並且巨噬細胞來源外泌體介導的結直腸癌細胞遷移和侵襲都依賴這兩個miRNA。

隨後研究人員又從機制上進行了研究，他們發現巨噬細胞通過外泌體將miR-21-5p和miR-155-5p轉移到結直腸癌細胞內，然後這兩個分子與BRG1編碼序列結合，下調BRG1的表達水平，之前研究已經證實BRG1是促進結直腸癌轉移的關鍵分子，該分子在發生轉移的結直腸癌細胞內會發生表達下調。

總得來說，這些結果表明M2型巨噬細胞在癌症的惡性進展階段誘導結直腸癌細胞進行遷移和侵襲，並通過影響BRG1表達應答腫瘤微環境。結直腸癌細胞和M2型巨噬細胞之間的動態相互對話為治療發生轉移的結直腸癌提供了新的可能。

Nature：中科院潘巍峻課題組揭示一類巨噬細胞引導造血幹細胞歸巢機制

在一項新的研究中，中國科學院上海營養與健康研究院研究員潘巍峻（Weijun Pan）及其團隊利用先進的實時成像和一種細胞標記系統，對斑馬魚尾部造血組織（相當於哺乳動物的胚胎肝臟）中的造血幹細胞歸巢進行高解析度分析，並揭示出血管結構在調節造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中的作用。相關研究結果發表在Nature期刊上。

潘巍峻團隊鑒定出一種稱為VCAM-1 巨噬細胞的壁龕細胞群體在靜脈叢（venous plexus）的內表面上巡邏，以一種依賴於ITGA4的方式與造血幹細胞相互作用，並指導造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中。這些稱為先導細胞（usher cell）的細胞與尾靜脈毛細血管和靜脈叢一起確定了造血幹細胞在壁龕微環境中的歸巢熱點區域。

更重要的是，這些先導細胞在歸巢熱點區域附近巡邏，一旦發現造血幹細胞來臨時，就將它們引導到特定的血管結構中，從而實現造血幹細胞歸巢到壁龕微環境中。

總之，這項研究提供了關於造血幹細胞歸巢機制的新見解，並揭示出具有巡邏行為的VCAM-1 巨噬細胞群體在造血幹細胞歸巢中發揮著重要的作用。

Science：揭示巨噬細胞自我犧牲保護我們免受細菌入侵機制

DOI： 10.1126/science.aau2818

隨著冬季臨近，免疫系統正在加班加點。腸胃炎可將最為強壯的人變成卧床不起的康復者。病毒正在幼兒園蔓延。今年的流感正在全面爆發。了解一群專門的免疫細胞---巨噬細胞---願意自我爆裂來告知其他細胞有關這種危險的信息可能會給人帶來一點安慰。但流感是一件奇怪的事情。相同的細菌和病毒不會以相同的強度攻擊每個人。一些人真的生病了，還有一些人並沒有患病。為什麼會這樣呢？當病毒和細菌入侵人體時，身體到底發生了什麼？科學家們對這個問題很感興趣。其中之一是挪威科技大學分子炎症研究中心的Egil Lien教授。他是挪威研究細菌如何攻擊人類的權威專家之一。

Lien、博士生Pontus ?rning和其他的研究同事們針對當耶爾森菌和沙門氏菌等細菌處於活躍最高峰時人體會發生什麼取得新的發現。這種信息是比較重要的，這不僅是因為耶爾森菌仍然存在著以及抗生素耐藥性是一個日益嚴重的問題，而且還是因為這種新的知識可能被用來研究其他的疾病。這種知識可能也被用來開發更有效的藥物。相關研究結果發表在Science期刊上。

這些研究人員報道巨噬細胞實際上會自我爆裂，從而釋放出能夠抵抗入侵細菌及其造成的損傷的蛋白。這種自我爆裂還會提醒其他的免疫細胞，即巨噬細胞犧牲自我讓其他細胞知道正在發生什麼。這個過程被稱為細胞焦亡（pyroptosis）。具體而言就是，巨噬細胞在它們的表面上形成小孔。這導致水流入細胞中，使之膨脹直至爆裂。當它們發生自我爆裂時，它們也會釋放抑制入侵細菌生長和提醒其他細胞的物質。這是非常有效的，對嗎？狡猾的耶爾森菌知道這一切，並試圖偽裝自己並分泌解毒劑。這些研究人員發現人體知道耶爾森菌偽裝自己。他們解釋道，巨噬細胞以一種之前未被理解的方式啟動一種備用機制。

Science：脂肪細胞釋放的含脂質外泌體竟能調節巨噬細胞

DOI：10.1126/science.aaw6765.

-在一項針對小鼠的新研究中，來自美國哥倫比亞大學和羅格斯大學的研究人員發現脂肪組織釋放出一種充滿脂質的顆粒，這種顆粒在免疫功能和代謝中起作用。相關研究結果發表在Science期刊上。在之前的研究中，Ferrante實驗室已發現除脂肪細胞外，脂肪組織還含有許多免疫細胞，包括大量的巨噬細胞。在其他組織中，巨噬細胞吞噬並破壞病原體。Ferrante說，"長期以來，我們一直試圖弄清楚這些免疫細胞在脂肪組織中的作用。"幾年前，他的研究小組已發現在脂肪組織中發現的巨噬細胞吸收並"消化"大量脂質。他和其他人認為這些脂質來自甘油三酯的降解產物。

在當前的這項新的研究中，這些研究人員發現脂肪細胞不僅釋放出甘油三酯中的脂肪酸成分，它們還釋放出包裝成小顆粒的完整甘油三酯。這些稱為脂肪細胞外泌體（adipocyte exosome， AdExo）的填充著脂質的顆粒被脂肪組織中的巨噬細胞攝取。巨噬細胞快速地降解AdExo中的甘油三酯並釋放出脂肪酸。Ferrante猜測釋放出的脂肪酸被脂肪細胞在脂質循環中攝取，從而為脂肪細胞重新供應新的脂質。Ferrante指出，"在骨骼中存在一種類似的機制：破骨細胞（osteoclast）---另一種類型的巨噬細胞---將骨骼降解成鈣和磷酸鹽，用於製造新的骨骼。這種循環對骨骼健康至關重要。我們如今想知道一種類似的循環是否存在於脂肪組織中以維持它的健康。"

此外，這些研究人員發現AdExo似乎控制著免疫細胞的發育。科學家們對巨噬細胞如何產生組織特異性功能沒有一個清晰的認識。但是，Ferrante和他的團隊發現AdExo可能在"教育"免疫細胞方面發揮核心作用，誘導骨髓細胞發育成巨噬細胞，所產生的巨噬細胞經指導後消化和循環利用脂質。

Nat Commun：腫瘤細胞通過miRNAs招募並改變巨噬細胞

腫瘤細胞和免疫細胞之間的相互作用會改變免疫細胞的表型，而microRNAs（miRs）是這個過程中的關鍵橋樑。但是研究人員並不清楚miRs如何傳輸以及如何影響靶細胞，尤其是腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）。

近日來自法蘭克福歌德大學等機構的研究人員發現乳腺癌細胞會高表達miR-375，它們會在凋亡過程中以一種非外泌體的形式（miRome）釋放這些miRs。通過對這些miRome的深度測序，研究人員發現這些miRome會增強TAMs對miR-375的攝取，這個過程由CD36介導。而被巨噬細胞攝取後，這些miR-375會直接靶向TNS3和PXN，從而增強巨噬細胞遷移浸潤到腫瘤細胞球或者是小鼠身上的腫瘤中的能力。

在腫瘤細胞中，miR-375會調節腫瘤細胞CCL2的表達，以進一步增加巨噬細胞的招募。該研究為miR從腫瘤細胞向TAMs中的運輸提供了證據，同時還發現miR-375是腫瘤組織中巨噬細胞浸潤的關鍵調節因子，會促進隨後促腫瘤微環境的形成。

Nat Biotechnol：重大突破！重編程巨噬細胞作為感測器實現癌症等多種疾病的檢測！

內源性生物標記物仍然是許多疾病早期診斷的指標，但是許多標記物缺乏有效指導疾病控制的敏感性和特異性，這使得疾病早期診斷以及對疾病進展的監控和治療成為了難題。為了解決這個問題，近日來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員在生物工程系、放射科、分子影像科的Sanjiv S. Gambhir教授的帶領下開發了一種基於細胞的體內生物感測器，可以實現高敏感性的腫瘤早期診斷。

研究人員將巨噬細胞進行了基因工程化操縱，將熒光素酶的表達和精氨酸酶-1啟動子的激活結合在一起，使得這些巨噬細胞可以感知M2型腫瘤相關代謝譜產生熒光素酶。細胞構建成功之後，研究人員將這些細胞回輸到結直腸癌和乳腺癌的小鼠模型中，結果發現這些巨噬細胞可以遷移到腫瘤部位，激活精氨酸酶-1的表達，這使得研究人員可以通過生物發光成像以及檢測血液中的熒光素酶的含量來診斷腫瘤。

研究人員發現，通過檢測血液中的熒光素酶，這種巨噬細胞感測器可以在有炎症的情況下檢測到大小為25-50立方毫米的腫瘤，這比目前臨床上使用的基於癌症相關蛋白質和核酸生物標記物的診斷方法更敏感。此外，研究人員還發現這種巨噬細胞感測器還可以有效追蹤肌肉和肺部炎症模型中的免疫反應，這表明這種方法還可以應用於癌症之外的其他疾病的檢測。

Cell Metab：胰腺癌為什麼耐葯？可能是巨噬細胞在搗鬼！

DOI： 10.1016/j.cmet.2019.02.001

一項由密歇根大學（University of Michigan，UM）Rogel癌症中心的研究人員領導完成的最新研究發現腫瘤相關的免疫細胞分泌的相似的化合物可以削弱一種治療胰腺癌的一線化療藥物的療效。這些結果將幫助預測哪些病人可能對吉西他濱治療產生反應，也為揭示其他種類的腫瘤中免疫細胞在化療耐葯中扮演的角色提供了參考，相關研究成果於近日發表在《Cell Metabolism》上。

Lyssiotis和他在UM及蘇格蘭的合作者一起探索了腫瘤細胞和腫瘤相關巨噬細胞之間的相互作用，結果發現腫瘤相關巨噬細胞會釋放一類叫做嘧啶的化合物，這些物質會被腫瘤細胞代謝。其中一種化合物叫做脫氧胞苷，其化學結構和吉西他濱很相似，直接抑制了吉西他濱在腫瘤細胞中的作用。

"脫氧胞苷基本完勝吉西他濱。"Lyssiotis說道，他表示巨噬細胞釋放嘧啶背後的機制還不清楚。通過遺傳學手段和藥學手段清除小鼠胰腺癌模型中的腫瘤相關巨噬細胞之後，研究人員發現腫瘤對吉西他濱的耐藥性降低，這就為增強胰腺癌病人對吉西他濱的敏感性提供了新思路。

研究人員還分析了來自胰腺癌病人的的數據，結果發現腫瘤中巨噬細胞更少的病人對治療的響應更好。"當我們提到個性化醫療時，我們通常會思考什麼物質進入了腫瘤細胞，以及腫瘤由什麼特異性的基因突變。" Lyssiotis說道。"在我們的研究中，我們關注的是腫瘤整體像什麼？它的細胞的生態系統是怎樣的？我們希望通過明白腫瘤中不同細胞之間的相互作用來開發新的治療方法。"

Nat Cell Biol：新發現！抑制巨噬細胞死亡或有望治療風濕性關節炎！

近日，一篇發表在國際雜誌Nature Cell Biology上的研究報告中，來自科隆大學等機構的科學家們通過研究鑒別出了一種引發風濕性關節炎的新型分子機制，研究者發現，巨噬細胞的死亡或會誘發風濕性關節炎的發生，此外研究者還揭示了A20蛋白抑制巨噬細胞死亡並保護機體抵禦風濕性關節炎的分子機制，相關研究有望幫助開發治療風濕性關節炎的新型療法。

這項研究中，研究人員通過研究發現，蛋白質A20能通過抑制炎症表現來抑制關節炎發生和進展，炎性反應的發生是因一類特殊的免疫細胞所致，即巨噬細胞，這類細胞常會死於一種特殊類型的促炎性細胞死亡（壞死性凋亡，necroptosis），通過阻斷壞死性凋亡，研究者或能有效抑制風濕性關節炎的進展。

研究者Geert van Loo表示，我們發現了巨噬細胞死亡的原因同時闡明了A20蛋白的特殊部分在抑制細胞死亡和風濕性關節炎發生上扮演的關鍵角色；如今研究人員揭示了特殊類型巨噬細胞的死亡如何塑造滑膜成纖維細胞（synovial fibroblast）的激活，滑膜成纖維細胞能夠調節風濕性關節炎患者機體軟骨和骨組織的破壞。

研究者指出，蛋白質A20在控制機體炎症上扮演著至關重要的角色，抑制細胞死亡或許是A20蛋白保護機體抵禦風濕性關節炎的重要抗炎性功能。從治療學的角度來看，本文研究表明，抑制細胞死亡或能有效治療風濕性關節炎，至少是因巨噬細胞死亡所誘發疾病的一類患者群體。目前多個製藥公司正在開發新型藥物來抑制細胞死亡，這或許有望幫助治療遭受炎性疾病折磨的患者，其中就包括風濕性關節炎。

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