胰腺癌疫苗：啟動胰腺癌患者的免疫系統！

健康 06-14

近期的研究結果、以及正在進行的臨床研究都表明，胰腺癌的非免疫原性狀態可能並非一成不變：開發的一種癌症疫苗，看起來可以把這些腫瘤轉變為免疫原性病灶，這為檢查點抑製劑和其他類型的免疫療法打開了大門。

自該類別的首個免疫治療藥物在2011年獲得批准後，檢查點抑製劑已在臨床研究中，為多達30%的晚期黑色素瘤、頭頸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌和霍奇金氏淋巴瘤患者提供了長期生存的重大希望。但是，一些非免疫原性癌症似乎對這些藥物沒有反應——特別是胰腺癌，儘管集中了大量的研究力量，這種疾病的5年生存率幾十年來一直都徘徊在5%左右。

為了找出讓這些非免疫原性腫瘤產生免疫應答的方法，腫瘤內科醫生ElizabethJaffee和Lei Zheng，與胰腺外科醫生Christopher Wolfgang及其同事一道，在2008至2012年期間，完成了一項涉及39名胰腺癌患者的臨床研究。

「將這些無應答的腫瘤轉變為具有免疫原性的實體，最終或許能夠為我們提供治癒這些患者所需的精準、全身性治療方案，」Wolfgang醫生說。

參加這些臨床試驗的患者接受了惠普爾手術（也稱作「胰十二指腸全切除術」）切除自己的腫瘤，在手術的兩周前，他們都接受了一劑胰腺GVAX給葯——這是一種專門用於治療惡性胰腺腫瘤的癌症疫苗，由Jaffee醫生和她的同事們所開發。這些患者中的一些人還接受了環磷醯胺的單次靜脈給葯或多次口服給葯，環磷醯胺是一種免疫抑製藥物，其作用是耗竭患者體內會抑制機體天然抗腫瘤免疫反應的調節性T細胞（Tregs）的供應。

在切除患者的腫瘤細胞後，研究人員檢查了每位患者的微環境，以了解與未接受這些治療的患者相比，GVAX和環磷醯胺能對這些患者的腫瘤產生哪些改變。Wolfgang醫生、鄭雷醫生和他們的同事們驚奇地發現：39名接受GVAX治療的患者中，有33名患者（無論是否接受了環磷醯胺治療）出現了腫瘤內三級淋巴樣聚集物——適應性免疫的必需調節結構。與淋巴細胞的隨機聚集不同，這些細胞簇被排列成了具有活躍增殖活性的T細胞區和B細胞區。

進一步研究這些三級淋巴樣聚集物的基因調節後發現，參與調節免疫細胞的活化和運輸的5條信號通路的活性均有明顯的上調。這種活性的提升與疫苗接種後產生更好的應答反應有關，可以導致更高的聚集物密度。反過來，鄭雷醫生指出，具有更多的三級淋巴樣聚集物也與更好的長期生存相關。

GVAX似乎也能夠改變抗癌效應性T細胞（Teffs）和免疫抑制性Tregs之間的比率，使之向更好的方向轉變。較大的Teffs與Tregs比值常見於免疫原性癌症中，例如腎細胞癌和黑色素瘤。總而言之，這些結果表明，這些非免疫原性胰腺腫瘤已被轉變為具有免疫原性的腫瘤，可能對其它免疫療法產生應答。

但是，鄭雷醫生指出，要顯著延長患者的長期生存，並最終達到治癒，這種聯合療法需要進一步的加成。「就算將疫苗療法與檢查點抑製劑結合起來，仍然不足以達成這個目的，」他說。「我們需要從接受過這些治療的患者手術時獲取的樣本中，進行更為全面的分析，並嘗試在單個患者身上發現額外的免疫治療靶點。這樣做的目標是為胰腺癌患者設計出個性化的免疫療法。」

隨著美國食品藥品管理局（FDA）最近對檢查點抑製劑（這類藥物可以去除癌細胞賴以保護自己的免疫抑制通路的「制動器」）的批准，Jaffee醫生說，免疫療法為最終延長這種疾病的長期生存期，帶來了令人難以置信的希望。

但是，Jaffee醫生指出，她的研究表明，僅僅移除一個或兩個這類免疫抑制制動器是不夠的。「問題在於，我們正逐漸意識到，可能存在 15 個或更多不同類型的制動器，」她說，這表明有必要以多個癌症檢查點為靶點。此外，儘管現成的GVAX有助於激發免疫應答反應，但她實驗室的研究結果表明，以每個患者的特異性腫瘤蛋白為靶點的疫苗可能會更為顯著有效。

她說，自己的長期夢想是讓研究人員最終開發出一種對所有癌症都通用的疫苗，這種疫苗能夠讓癌症無處立足。「總會有那麼一天，」Jaffee醫生說，「我們可以在人們生命的早期進行疫苗接種，從而全面地預防癌症的發生。」

下圖展示的是術前接受了基於胰腺癌疫苗的免疫治療後，經由手術切除的胰腺癌中，腫瘤和腫瘤浸潤免疫細胞的染色。圖像表明，術前進行免疫治療可誘導免疫細胞在癌細胞周圍的浸潤。