Nat Med：撿了芝麻丟了西瓜？基因編輯嬰兒攜帶的CCR5-?32突變顯著增加死亡率

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在一項新的研究中，來自美國加州大學伯克利分校的研究人員發現一名中國科學家在去年出生的一對雙胞胎嬰兒中試圖引入的一種基因突變在表面上有助於這兩名嬰兒抵抗HIV病毒感染，但這也會與生活後期的死亡率增加21%存在關聯性。相關研究結果發表在2019年6月的Nature Medicine期刊上，論文標題為「CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans」。

這些研究人員掃描了英國生物庫（UK Biobank）中包含的40萬多個基因組和相關健康記錄，發現攜帶CCR5基因的兩個突變拷貝的人在41～78歲之間的死亡率顯著高於攜帶一個突變拷貝或沒有攜帶突變拷貝的人。

以前的研究已將基因CCR5的兩個突變拷貝與流感病毒感染後死亡率增加四倍相關聯在一起，而且總體死亡率越高可能反映出因流感而死亡的可能性越大。但是，這些研究人員表示，可能有很多種解釋，這是因為CCR5基因編碼的蛋白參與很多人體功能，而且在那些同時在這個基因的兩個拷貝上發生突變的人中，它不再發揮作用。

論文共同通訊作者、加州大學伯克利分校整合生物學教授Rasmus Nielsen說道，「除了與CRISPR嬰兒有關的許多倫理問題之外，事實是，根據目前的知識，在不了解這種突變的全部作用的情況下，試圖引入突變仍然是非常危險的。在這種情況下，它可能不是大多數人想要的突變。平均而言，這種突變實際上讓你變得更糟糕。」

論文共同通訊作者、加州大學伯克利分校博士後研究員Xinzhu "April" Wei說道，「因為一個基因可以影響多個性狀，而且，根據環境的不同，突變的影響可能會有很大的不同，我認為在任何生殖系編輯中都可能有許多不確定性和未知的影響。」

突變可阻止HIV感染

基因CCR5編碼一種蛋白，該蛋白位於免疫細胞表面上，協助包括最常見的HIV毒株在內的一些病HIV毒株入侵併感染它們。去年11月，中國科學家賀建奎（Jiankui He）宣布他已經對至少兩名嬰兒進行了CCR5基因編輯試驗，這一舉動震驚了全世界，他說他想在這個基因中引入一種可以阻止HIV感染的突變。自然發生的讓這種蛋白失活的突變在亞洲人中是罕見的，但是在大約11％的北歐人中發現的一種突變可以保護他們免受HIV感染。

這種基因突變，即Δ32（Delta 32），是指CCR5基因中缺失了一個長32個鹼基對的片段。這種突變干擾了CCR5編碼的這種蛋白在細胞表面上的定位，從而阻礙了HIV的結合和感染。賀建奎無法複製這種天然突變，不過似乎產生了類似的缺失，也會讓這種蛋白失活。據報道，在這對雙胞胎嬰兒中，一個嬰兒攜帶著一個接受CRISPR-Cas9基因編輯修飾的CCR5拷貝，而另一個嬰兒的兩個CCR5拷貝都接受了基因編輯。

然而，Nielsen表示，讓一種在所有人類和大多數動物中發現的蛋白失活可能會產生負面影響，尤其是當這個基因的兩個拷貝發生了所謂的純合突變（homozygous mutation）時。

他說，「我們知道這是一種對有機體有影響的功能性蛋白，而且它在很多不同物種中都是非常保守的，因此平均而言，一種破壞這種蛋白的突變很可能對你不利。不然，進化機制很久以前就會破壞這種蛋白。」

在賀建奎的實驗公開後，研究目前的遺傳變異以了解人類、動物和植物性狀起源的Nielsen和Wei決定使用來自英國生物庫的數據來探究CCR5-Δ32突變的影響。這個資料庫包含50萬英國公民的與其醫療記錄相關的基因組信息。這些基因組信息非常類似於從Ancestry.com網站和23andMe公司獲得的信息：基因序列中近百萬個個體變異---所謂的單核苷酸多態性（SNP）---的詳細信息。

兩項獨立測量表明那些攜帶CCR5基因的兩個突變拷貝的人具有較高的死亡率。在這個資料庫中登記的攜帶兩個突變拷貝的人數少於預期，這表明他們的死亡率高於一般人群。從40歲到78歲，攜帶兩個突變拷貝的人的存活率低於預期。

Nielsen說，「登記前的這兩種比例（即死亡率和存活率）和登記後的存活率都說明了同樣的問題，這就是說，如果你有兩個突變拷貝，你的存活率就會降低，而死亡率則會提高。擁有兩個突變拷貝的人數明顯不足。」

Nielsen說，鑒於Δ32突變在北歐人中相對較為常見，因此定是在某些時候受到自然選擇的青睞，這很可能並不是為了阻止HIV感染，畢竟這種病毒僅自20世紀80年代以來才在人類中傳播。

Wei說，有些證據表明這種突變與卒中發生後的存活率增加以及預防天花病毒和黃病毒--包括登革熱病毒、寨卡病毒和西尼羅河病毒在內的一組病毒---感染有關。

這些研究人員表示，儘管存在這些可能的益處，但是成體體細胞和胚胎生殖細胞中產生基因突變的潛在意外影響仍然值得警惕。

Wei說，「我認為現階段有很多關於基因功能的東西是未知的。就目前而言，將CRISPR技術用於生殖系編輯太危險了。」

參考資料：Xinzhu Wei et al. CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0459-6.

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