科學家首獲三種更高精度單鹼基編輯工具

中科院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）楊輝研究組、四川大學郭帆研究組和中科院上海營養與健康研究所隸屬的計算生物學研究所李亦學研究組合作，通過全轉錄組RNA測序首次發現，包括BE3、BE3-hA3A和ABE7.10等在內的DNA編輯工具單鹼基編輯技術存在大量的RNA脫靶，並且ABE7.10還會導致大量的癌基因和抑癌基因突變，具有較強的致癌風險。研究人員通過點突變的方式對3種單鹼基編輯工具進行突變優化，使其完全消除RNA脫靶的活性，首次獲得3種更高精度的單鹼基編輯工具，為單鹼基編輯技術進入臨床治療提供了重要的基礎。6月11日，相關成果在線發表於《自然》雜誌。

單鹼基編輯是一種高精度基因編輯技術，因其能實現高精度的目標打靶，因而成為罕見病基因治療的熱門工具之一，對於基因突變導致的遺傳疾病的治療具有重大意義。

今年3月，楊輝團隊在《科學》上報道了單鹼基編輯技術BE3存在全基因組範圍內的脫靶，引起廣泛關注。此前的研究對於基因編輯工具的脫靶檢測都瞄準在DNA水平，此次楊輝團隊將DNA編輯工具脫靶的檢測範圍擴展到RNA水平，首次證明常用的3種單鹼基編輯技術均存在大量的RNA脫靶。通過精巧的實驗設計，研究人員證明RNA脫靶主要是由於融合在Cas9上的脫氨酶導致；同時發現被寄予厚望的ABE7.10存在大量的RNA脫靶，並高頻率地發生在癌基因和抑癌基因上。

為獲得更加精準的單鹼基編輯工具，研究人員對單鹼基編輯的胞嘧啶脫氨酶和腺嘌呤脫氨酶分別進行了突變優化，最終獲得能完全消除RNA脫靶並維持DNA編輯活性的高精度單鹼基編輯工具。此外，他們開發的ABE（F148A）突變體還能夠縮小編輯窗口，實現更加精準的DNA編輯。（來源：中國科學報 黃辛 何靜）

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