對付「青蒿素抗藥性」有方案了！一文看懂屠呦呦團隊重大創新突破

今晨，新華社發布屠呦呦團隊的最新研究進展引發生物醫學界廣泛關注，並獲得全球醫學專家高度讚揚。

其實早在4月份，屠呦呦團隊就已經公布「青蒿素抗藥性」研究成果——《中藥青蒿研究成果在發表》中有提及。中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員作為主筆，同屠呦呦研究員等五位專家攜手，基於青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因以及藥物價格等諸多因素，從全局出發，提出了切實可行的應對"青蒿素抗藥性"的合理方案。

5月30日，國際頂級醫學權威期刊《新英格蘭醫學雜誌（NEJM）》也詳細刊載了屠呦呦團隊該項重大研究成果和「青蒿素抗藥性」治療應對方案。

目前，國家藥品監督管理局《藥物臨床試驗批件》顯示，由屠呦呦團隊所在的中國中醫科學院中藥研究所提交的「雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀系統性紅斑狼瘡的適應症臨床試驗」申請已獲批准。

而此次，針對近年來青蒿素在全球部分地區出現的「抗藥性」難題，屠呦呦及其團隊經過多年攻堅，在「抗瘧機理研究」「抗藥性成因」「調整治療手段」等方面取得新突破，於近期提出應對「青蒿素抗藥性」難題的切實可行治療方案，並在「青蒿素治療紅斑狼瘡等適應症」等方面取得新進展，獲得世界衛生組織和國內外權威專家的高度認可。

背景

青蒿素是從青蒿（Artemisia annua L.）中分離出來的，青蒿是一種原產於中國的植物，但現已在許多其他國家歸化。今天，青蒿素類藥物被認為是人類已知的最有效和快速作用的抗瘧葯。自屠呦呦發現青蒿素以來，青蒿素衍生物一直作為最有效、無併發症的瘧疾聯合用藥。

數百名科學家的貢獻和數十年的努力（1969-1972年間，作為「523項目」的一部分），最終促使我們發現了青蒿素類藥物：2011年9月24日，屠呦呦憑此獲得了2011年度「拉斯克獎」臨床醫學獎。屠呦呦從系統整理歷代醫籍入手，查閱大量地方葯志，從東晉名醫葛洪《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」這一中醫藥古藉記載中獲得靈感，首次採用乙醚為溶劑，研究發現了青蒿素藥物。斯坦福大學教授、拉斯克獎評審委員露西·夏皮羅在為屠呦呦致頒獎詞時說：「屠呦呦的這一發現，緩解了億萬人的疼痛和苦惱，在100多個國家拯救了無數人的生命，尤其是兒童的生命。」

據世衛組織最新發布的《2018年世界瘧疾報告》顯示，全球瘧疾防治進展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，「在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%」的階段性目標將難以實現。究其原因，除對瘧疾防治經費支持力度和核心干預措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產生抗藥性是當前全球抗瘧面臨的最大技術挑戰。

具體原理/機制、應對方案

青蒿素通過影響瘧原蟲紅內期的超微結構，使其膜繫結構發生變化。由於對食物泡膜的作用，阻斷了瘧原蟲的營養攝取，當瘧原蟲損失大量胞漿和營養物質，而又得不到補充，因而很快死亡。其作用方式是通過其內過氧化物(雙氧)橋，經血紅蛋白分解後產生的遊離鐵所介導，產生不穩定的有機自由基及/或其他親電子的中介物，然後與瘧原蟲的蛋白質形成共價加合物，而使瘧原蟲死亡。2015年，Wang等人利用化學蛋白質組學的技術手段合成了基於青蒿素結構的化學探針，準確地鑒定出了青蒿素在瘧原蟲中的100多個蛋白靶點，並且確定了青蒿素的激活依賴於瘧原蟲中生成的大量血紅素。

過去20餘年間，青蒿素聯合療法在全球瘧疾流行地區廣泛使用。但近年來，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區域國家，瘧原蟲卻慢慢地產生了「耐藥性」，這讓科學家們非常擔憂。

目前已確定青蒿素治療後清除速度較慢的寄生蟲攜帶瘧疾kelch13（K13）基因推進器結構域突變。儘管K13突變與治療失敗風險增加之間並無明確關聯，但攜帶這些突變的寄生蟲卻被稱為「青蒿素耐葯」寄生蟲。患者完成青蒿素聯合療法（ACT）的常規3日療程後，這些寄生蟲的複發頻率高於對青蒿素敏感的寄生蟲。

屠呦呦團隊成員王繼剛說，青蒿素在人體內半衰期（藥物在生物體內濃度下降一半所需時間）很短，僅1至2小時，而臨床推薦採用的青蒿素聯合療法療程為三天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時。

經過三年多科研攻堅，屠呦呦團隊如今提出了新的治療應對方案：一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。

各地區診斷出感染之後，應在新的併發症出現之前儘快採取包含現有聯合治療方案（通過優化來維持高治癒率）的干預措施。

據了解，在效力、安全性和耐葯風險方面優於青蒿素類藥物的下一代抗瘧葯，似乎短時間內不太可能出現。大多數ACT價格低廉（例如迦納一個蒿甲醚-苯芴醇療程的費用不到10美元）。但藥物研發項目的高昂成本會影響新葯的價格，並有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。

突破性意義

屠呦呦本人表示：「一旦瘧原蟲對青蒿素聯合療法產生抗藥性，瘧疾將無葯可治，人類勢必遭遇一場浩劫。」中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛：「如果沒有青蒿素，每年會有幾百萬人死亡。」

「截至目前，青蒿素聯合療法治癒的瘧疾病患已達數十億例。屠呦呦團隊開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻不可估量。」世衛組織全球瘧疾項目主任佩德羅·阿隆索表示。

屠呦呦認為，解決「青蒿素抗藥性」難題意義重大：一是堅定了全球青蒿素研發方向，即在未來很長一段時間內，青蒿素依然是人類抗瘧首選高效藥物；二是因青蒿素抗瘧葯價格低廉，每個療程僅需幾美元，適用於疫區集中的非洲廣大貧困地區人群，更有助於實現全球消滅瘧疾的目標。

展望

在「青蒿素抗藥性」研究獲新突破的同時，屠呦呦團隊還發現，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。

屠呦呦說：「青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。」根據屠呦呦團隊前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。但必須進一步根據國際標準，經周密設計和嚴格實施的臨床試驗才能得出最終結論。

新華社文章中稱，臨床試驗一般共三期，二、三期試驗樣本量更大，至少還需7到8年。若試驗順利，預計新雙氫青蒿素片劑或最快於2026年前後獲批上市。

另外，由屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統中醫藥科研論著，有望首次納入即將再版的國際權威醫學教科書《牛津醫學教科書（第六版）》。業界認為，這將成為中醫文化「走出去」的重要實踐成果。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！