青蒿素耐葯？屠呦呦團隊回應：3日療程在部分地區正喪失療效

6月16日晚間，新華社發布一則關於屠呦呦團隊「重磅新聞明天發布」的新聞引發外界期待。6月17日早間，謎團揭曉：針對近年來青蒿素在全球部分地區出現的「抗藥性」難題，屠呦呦及其團隊經過多年攻堅，在「抗瘧機理研究」「抗藥性成因」「調整治療手段」等方面取得新突破，於近期提出應對「青蒿素抗藥性」難題的切實可行治療方案。

同時，據新華社報道，屠呦呦團隊還在「青蒿素治療紅斑狼瘡等適應症」、「傳統中醫藥科研論著走出去」等方面取得新進展，獲得世界衛生組織和國內外權威專家的高度認可。

6月16日深夜，屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛在接受澎湃新聞記者（www.thepaper.cn）採訪時表示，重磅新聞是「關於青蒿素耐藥性方面」。

屠呦呦與王繼剛

而實際上，早在4月25日，也就是第12個世界瘧疾日，中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學家們在國際權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine，影響因子79.260）發表文章，王繼剛作為主筆，同屠呦呦等5位專家攜手，基於青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因、以及藥物價格等諸多因素，從全局出發，提出了切實可行的應對"青蒿素抗藥性"的合理方案。

那麼這一成果是否和該文章有關聯？王繼剛對澎湃新聞表示，「就是那篇的後續詳細報道。」針對網路刷屏的「突破成果」這一說法，屠呦呦團隊另一名成員、中國中醫科學院研究員廖福龍6月17日也表示，「我們自己內部的評價認為，這是一個進展」。

傳統中醫送給世界的禮物

2015 年 10 月 5 日，2015 年度諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了中國的屠呦呦教授，這是中國科學家第一次獲得諾貝爾科技類獎項。該獎項是為表彰屠呦呦及其團隊發現的青蒿素在世界抗擊瘧疾鬥爭中做出的偉大貢獻。

瘧疾則是由一種叫作瘧原蟲的寄生蟲引起的傳染性疾病，也俗稱「打擺子」，通過受感染的蚊子叮咬進行傳播。這種寄生蟲在人體的肝臟中繁殖，然後感染破壞血紅細胞，不斷繁殖、破壞。在所有熱帶病中，受瘧疾威脅的人數與發病數最多，居世界衛生組織重點研究的六大熱帶病的首位。

迄今，受瘧疾威脅人口達30餘億人，年發病人3億-6億人。在治療方面，17世紀歐洲使用金雞納樹皮，19世紀推廣奎寧，1945年氯喹則成為抗瘧首選藥物。而在上世紀六十年代開始出現抗氯喹的惡性瘧原蟲，並迅速在全球蔓延，氯喹逐漸失去原有療效。

1967年，中國決定將防治瘧疾藥物研究（代號523）作為國家的緊急戰備任務，發動全國相關部門共同攻關。1969年1月，523辦公室商請原衛生部中醫研究院（現中國中醫科學院）參與抗瘧藥物研究，屠呦呦被院所領導確定負責組建課題組，時年，屠呦呦39歲。

最終，屠呦呦從《肘後備急方》「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」得到啟迪。據中國中醫科學院官網介紹，通過對確定其正品、藥用部位、採收季節，尤其是提取方法的反覆研究，終於1971年發現中藥青蒿葉子的乙醚提取中性部分（簡稱「醚中干」）對瘧原蟲有100%抑制率；1972年夏，經批准試用於30例臨床，全部有效。

與此同時，屠呦呦及其課題組繼續對「醚中干」進行分離優化，1972年11月得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。隨後的化學和臨床研究表明，青蒿素不同於氯喹，是不含氮、而有雙氧橋的新型抗瘧化合物，具有「高效、速效、低毒」的優點。1986年，「青蒿素」獲得了中國新葯審批辦法實施以來的第一個一類新葯證書（86衛葯證字X-01號）。

1973年為確證青蒿素結構中的羰基，又創製了在青蒿素結構中引入羥基的還原衍生物，即雙氫青蒿素。

2001年世界衛生組織（WHO）將青蒿素類為主的複合療法（ACT療法）向所有瘧區國家推薦作為瘧疾的首選方案，2010年全球採用ACT治療的約1.8億人，治癒率達97%。

青蒿素類藥物現已成為最有效、無併發症瘧疾的一線治療藥物。據世界衛生組織2018年11月發布的《2018年世界瘧疾報告》，2010年至2017年，各國共採購27.4億個以青蒿素為基礎的復方藥物療程，其中62%系公共部門採購；通過國家瘧疾規劃發放了14.5億個以青蒿素為基礎的復方藥物療程，其中14.2億（98%）用於世衛組織非洲區域。

「青蒿素是傳統中醫送給世界人民的禮物。」屠呦呦曾說道，獲得諾獎是中國科學事業和中醫科學的榮耀。中醫藥是一個偉大的寶庫，應該讓其發揮更大作用，為人類健康造福。

近2個月前發文回應「青蒿素耐葯」

然而，廣泛應用十餘年之後，圍繞青蒿素類藥物「耐藥性」問題的討論日漸增多。

上述《2018年世界瘧疾報告》顯示， 2017年全球估計有2.19億瘧疾病例，而前一年為2.17億例。而在此之前幾年，全球感染瘧疾人數一直穩步下降。

全球瘧疾防治進展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，「在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%」的階段性目標將難以實現。究其原因，除對瘧疾防治經費支持力度和核心干預措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產生抗藥性是當前全球抗瘧面臨的最大技術挑戰。

世界衛生組織和東南亞國家的多項研究表明，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區域國家，對瘧疾感染者採用青蒿素聯合療法（「青蒿素藥物」聯合「其他抗瘧配方葯」療法）的三天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現緩慢跡象，併產生對青蒿素的抗藥性。

當然，上述報告中也同樣提到，2010年至2017年進行的大部分研究表明，以青蒿素為基礎的復方藥物仍然有效，大湄公河次區域以外的總體有效率超過95%。在非洲，迄今尚無對青蒿素（部分）耐藥性的報告。雖然4個大湄公河次區域國家報告出現耐多葯現象，包括對青蒿素（部分）耐葯和對復方中其它藥物成分耐葯，但該次區域瘧疾病例和死亡人數仍大幅下降。

屠呦呦等人對該問題也及時表示關注。4月25日，屠呦呦、王繼剛等6人在《新英格蘭醫學雜誌》撰文：《「青蒿素耐葯」的應勢解決方案》（A Temporizing Solution to 「Artemisinin Resistance」）。該文章非研究論文，所屬欄目為「Perspective」，一般為研究人員針對公共衛生問題發表觀點和看法。

王繼剛等人在文章中提到，柬埔寨最早報道患者接受青蒿琥酯治療後體內寄生蟲清除速度減慢，這一現象為我們敲響了警鐘。之後，緬甸、泰國、寮國和中國（統稱為大湄公河次區域）等亞洲國家均觀察到寄生蟲清除出現類似延遲。

目前已確定青蒿素治療後清除速度較慢的寄生蟲攜帶瘧疾kelch13（K13）基因推進器結構域突變。儘管K13突變與治療失敗風險增加之間並無明確關聯，但攜帶這些突變的寄生蟲卻被稱為「青蒿素耐葯」寄生蟲。在表型方面，「青蒿素耐葯」的定義是寄生蟲清除延遲。患者完成青蒿素聯合療法（ACT）的常規3日療程後，這些寄生蟲的複發頻率高於對青蒿素敏感的寄生蟲。

然而，根據在中國開展的臨床研究，3日療程並未包含治癒感染（持續7-10日）所需的青蒿素類藥物的全治療量。採用青蒿琥酯7日療程時，即使寄生蟲有早期清除延遲，該方案仍然有效。其他類別抗瘧葯耐葯的情況並非如此，因此這些藥物即使完成全療程也不能治癒感染。

青蒿素治療中的寄生蟲清除延遲應該定義為「耐葯」還是「耐受」？王繼剛等人認為，不論如何定義，在大湄公河次區域，3日療程在對抗瘧疾寄生蟲方面正在喪失療效。

但他們同時堅持，在可預見的未來，繼續合理和戰略性地應用ACT是應對治療失敗的最佳解決方案，也可能是唯一解決方案。

如何看待「青蒿素耐葯」

王繼剛等人還進一步分析「青蒿素耐葯」背後的原因。

文章中指出，目前青蒿素耐葯仍表現為寄生蟲清除延遲，並無關於完全耐葯表型的證據。青蒿素仍然有效，雖然需要較長療程或對聯合治療方案做出其他調整。相比之下，當寄生蟲對其他抗瘧葯產生耐葯時，全療程達到的治癒率會有所下降。儘管有寄生蟲延遲清除表型，但青蒿素聯合療法的治療失敗可直接歸因於其他聯用藥物。

例如，如果雙氫青蒿素哌喹在某一地區發生治療失敗，另一種聯合治療方案（如甲氟喹聯用青蒿琥酯）可能被證明非常有效。寄生蟲對含青蒿素的不同聯合治療方案表現的敏感性具有互反關係（例如對哌喹耐葯的寄生蟲往往對甲氟喹敏感，反之亦然），上述互反關係的相關耐葯機制影響與青蒿素聯用的其他藥物的療效，而非青蒿素本身的療效。

至於為什麼是聯合治療方案中的其他藥物發生治療失敗，而不是青蒿素髮生治療失敗？論文中提到，近期闡明的青蒿素類藥物作用機製表明，它們是由鐵或血紅素激活的前體藥物。鐵和血紅素是血紅蛋白消化後產生的副產品，在瘧原蟲滋養體成熟期達到最高濃度。青蒿素類藥物一旦被激活，它們就會將寄生蟲的許多蛋白質和血紅素烷基化。血紅素烷基化也可抑制血紅素解毒過程。

王繼剛等人認為，這一獨特的激活和廣泛靶向機制提示，單一蛋白質靶點的突變不太可能引起耐葯，這可能也解釋了為什麼青蒿素類藥物在廣泛應用數十年之後仍然有效。

那麼，該作用機制是否也可解釋寄生蟲延遲清除表型？

王繼剛等人指出，青蒿素在人體內半衰期短（1-2小時），而臨床上推薦採用的青蒿素聯用療法療程只有三天，因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時。而現有的耐葯蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力：改變生活周期，進一步縮短敏感殺蟲期（滋養體時期）；暫時進入類休眠狀態，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。

但是需要指出的是，一旦耐葯蟲株進入滋養體時期，就能夠被青蒿素快速高效的殺滅。這就解釋了為什麼三天的青蒿素聯用療法對耐葯蟲株療效不佳，但是一旦延長用藥時間，瘧疾患者還是能夠被治癒。

王繼剛等人還討論了有望替代青蒿素類藥物的其他藥物。他們認為，不應低估藥物研發過程的不可預測性。

螺吲哚酮（spiroindolones）是化學品篩選工作中發現的強效抗瘧葯，但瘧原蟲陽離子ATP酶PfATP4（提出的靶點）的耐葯突變甚至在此類藥物用於患者之前就已經出現了。

王繼剛等人在上述文章的最後指出，在效力、安全性和耐葯風險方面優於青蒿素類藥物的下一代抗瘧葯似乎短時間內不太可能出現。大多數ACT價格低廉（例如迦納一個蒿甲醚-苯芴醇療程的費用不到10美元）。藥物研發項目的高昂成本會影響新葯的價格，並有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。

團隊認為，在研發成功40年之後，青蒿素類藥物仍然是聯合治療時首選的抗瘧葯，在臨床中優化用藥方案是完全有希望克服現有的「青蒿素抗藥性」現象。

治療紅斑狼瘡進展到哪個階段？

值得注意的是，在最新發布的「重磅新聞」中，引發外界關注的還包括屠呦呦團隊發現，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。

實際上，在屠呦呦獲得諾獎之後，屠呦呦團隊除了針對青蒿素可能出現的耐葯機制啟動研究之後，青蒿素類藥物在治療紅斑狼瘡、腫瘤、白血病、類風濕關節炎、多發性硬化、變態反應性疾病等方面的多項研究均在陸續展開。

2018年初，屠呦呦在接受記者採訪時即提到，「我們明白了青蒿素抗瘧機理，就能更充分地發揮藥效，更好地應用這種葯，這是青蒿素研究的重要環節。」弄清楚青蒿素的「秘密」，很可能不僅僅是發揮它抗瘧的作用，屠呦呦表示，她已經看到青蒿素「在擴大適應症方面的希望」。

治療紅斑狼瘡或是研究推進較快的項目。據新華社報道，根據屠呦呦團隊前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。國家藥品監督管理局《藥物臨床試驗批件》顯示，由屠呦呦團隊所在的中國中醫科學院中藥研究所提交的「雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀系統性紅斑狼瘡的適應症臨床試驗」申請已獲批准。

該消息在資產市場也引發波瀾，原因在於開展上述臨床試驗的負責單位為昆葯集團（600442）。受上述消息影響，昆葯集團在開盤後一字漲停，同時帶動青蒿素板塊多家上市公司集體上漲。

昆葯集團醫學經理薛喬介紹，在屠呦呦團隊的指導下，該臨床試驗一期於2018年5月正式啟動，設計樣本共120例，由北京協和醫院、北京大學第一醫院、內蒙古醫科大學附屬醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、山東大學齊魯醫院等全國15家牽頭單位共同參與開展。

「報名參加該臨床試驗的中外患者約500人，經過『疾病活動性評分』等多流程嚴格篩選，首批志願患者已入組開展試驗。」薛喬透露，「從目前情況看，志願患者沒有發生非預期不良事件。」

對這項尚處於臨床試驗一期的研究，屠呦呦本人表示， 「青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。」

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