母嬰健康系列九：腸道菌群與神經發育
近年來，我們對神經發育和功能的看法發生了革命性的轉變。大腦不再被認為是一個獨立存在的器官而獨立發揮作用；相反，越來越多的研究表明，許多外周途徑參與調節腸道神經系統和中樞神經系統。腸道菌群對宿主的生理和心理健康的影響引起了人們的濃厚興趣，特別是腸道菌群對生命早期大腦發育過程中的影響。腸道菌群的存在和組成影響中樞和腸道神經系統生理的各個方面，從而影響行為和神經功能。生命早期，由於壓力因素或抗生素接觸等導致腸道菌群的紊亂，可能影響神經系統的發育，對宿主行為產生長遠的影響，增加神經發育和精神疾病的風險。
中樞神經系統發育
無菌小鼠通常表現出社交行為缺陷和焦慮樣行為的變化以及相關神經生物學的變化，給這些無菌小鼠在生命早期重新定植腸道細菌後，這些變化大多可以得到逆轉。現在，越來越多的研究發現腸道菌群的變化可以影響中樞神經系統發育的各個方面，包括中樞5-羥色胺系統、杏仁核功能和海馬神經發生等各個方面，而這些影響往往會持續到成年。此外，這些影響往往具有一定的性別差異。
宿主與微生物相互作用對中樞和外周的影響也存在許多有趣的相似之處。例如，腸道菌群參與調節血腦屏障和腸道上皮屏障功能，它們在調節不同環境界面的分子進出中發揮關鍵作用。這是由微生物產生的短鏈脂肪酸所調節的，比如丁酸，它們可以改變緊密連接蛋白的表達。同樣，腸道菌群也會影響中樞和外周神經膠質細胞的發育，調節它們在整個生命過程中的穩態。腸道微生物對腸神經膠質細胞的發育、遷移和定植至關重要，這些細胞參與黏膜免疫反應並維持腸道上皮屏障功能。同樣，小神經膠質細胞作為大腦中的吞噬細胞，其形態、活化和功能表型也通過這些細菌的代謝信號和腸道菌群的多樣性來調控。由於這些免疫細胞在整個成熟過程中對突觸和神經元連接的修剪和維持起著至關重要的作用，這些變化可能對行為的發育和神經發育障礙的發生具有重要意義。此外，在自閉症小鼠模型中，微生物代謝物和菌群失調可以影響自閉症樣行為和腸道屏障缺陷，通過補充一種叫做脆弱擬桿菌的有益細菌可以成功的糾正許多行為異常。
有研究顯示母體血液中微生物代謝產物可以對胎兒大腦發育和出生後的行為產生影響。健康情況下，母體菌群的細菌細胞壁成分可以出現在血液中；在抗生素治療或感染期間，腸道菌群失衡，有害細菌增多，母體菌群釋放出來的細菌細胞壁成分，特別是某些有害細菌的細胞壁成分進入血液，可以穿過胎盤，與免疫配體的受體相互作用，誘導神經元增殖，從而可能導致出生後學習和記憶行為的長期變化。同樣，懷孕期間由於抗生素的使用干擾了母體的菌群也會影響後代菌群的組成，並可能對嬰幼兒的大腦發育和行為產生影響。
生命早期應激
下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是負責協調身體對應激的反應的神經內分泌網路，HPA軸在生命早期對刺激高度敏感。無菌小鼠被證明具有更高的皮質酮基礎水平，其應對急性應激的反應也更加誇張，從而導致應激激素的釋放更明顯。有趣的是，這些小鼠在出生後特定發育窗口期重新定植細菌可以完全糾正和逆轉這些變化，表明腸道菌群定植對於HPA軸功能的重要性。應激期間的這種相互作用也會影響認知和記憶的各個方面，例如，嚙齒類動物模型研究發現，非侵入性的病原菌檸檬酸桿菌感染的小鼠會表現出非空間和工作記憶功能障礙，但只有在應激的情況下才會出現這種情況。即使在清除病原菌之後仍可以觀察到記憶功能的紊亂，但是事先補充益生菌可以預防這一點。
腸腦軸的信號傳遞是雙向的，因此除了腸道菌群自下而上對HPA軸發育的影響外，也存在應激和HPA軸活動自上而下對腸道菌群的影響。細菌物種通過檢測到5-羥色胺或應激誘導釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素，可以改變其毒性和毒素的釋放，以及改變菌群的生長。應激還會改變菌群的組成，導致多樣性和豐富性的降低以及特定細菌物種丰度的細微變化。腸道細菌的變化對於早期生活壓力導致的宿主行為缺陷是必要的。此外，越來越多的人類和動物研究也表明嬰兒菌群可以受到產前期刺激的影響，包括母體應激，這可能通過大腦內代謝物的腦區和性別特異性的變化，導致後代出現胃腸道功能紊亂和行為變化。總之，發育中的新生兒大腦對腸道微生物的定植及其破壞十分敏感，這一關鍵的發育窗口期是預防和治療許多神經發育疾病的關鍵時期。
腸道神經系統的發育
腸道神經系統的功能獨立於中樞神經系統，而且腸道神經系統將腸道細菌與中樞神經系統聯繫在一起，因此，腸道菌群對腸道神經系統發育的影響以及在外周-中樞神經系統交流中的作用十分重要。發育過程中缺乏腸道細菌可表現出神經密度和數量減少，肌肉收縮的頻率和幅度降低。腸道菌群對於腸道神經系統的內在感覺神經元的興奮性和功能也至關重要，腸道神經系統將來自微生物的信號傳遞給迷走神經纖維，向上投射到大腦，這也表明腸道菌群在腸道-大腦信號傳遞中的重要性。此外，這些感覺神經元的活動也可以受到具有神經活性的單一細菌菌株的調節，比如脆弱擬桿菌或鼠李糖乳桿菌，研究表明這些細菌對大腦和行為的影響可能是通過腸神經系統發出的信號間接調節的。
腸腦交流的信號機制
迷走神經
迷走神經是第十對腦神經，位於腸道和腦幹背側迷走神經複合體之間，支配著沿途的各種臟器。迷走神經是雙向延伸的，可以攜帶傳入大腦的信號和從大腦傳出的信號。迷走神經在疾病行為和從胃腸道傳遞控制攝食行為和飽腹感的信號方面發揮重要作用，因此，迷走神經在調節微生物-大腦信號方面的作用也越來越受到重視。早期證據表明，感染腸道病原體空腸彎曲桿菌可以誘導背側迷走神經複合體和前腦的神經細胞活化，而與免疫信號無關。同樣，在沒有明顯炎症的情況下，細菌感染也可以引發焦慮樣的行為，進一步暗示迷走神經的作用。
來自小鼠模型的證據表明，長期補充具有神經活性的乳酸菌可以減少焦慮樣的行為並改變大腦中γ-氨基丁酸受體的表達。迷走神經的完整性對於這一效果是必需的，因為迷走神經切斷後其作用就消失了。迷走神經刺激是美國聯邦藥品管理局批准的一種治療頑固性重度抑鬱症的方法，迷走神經刺激的人類研究證據也表明了迷走神經信號與行為變化之間的聯繫。體外組織中進行的電生理學研究表明，補充鼠李糖乳桿菌在沒有細菌跨黏膜上皮易位的情況下，會導致迷走神經快速放電。此外，大多數這些信號通過內在的初級傳入神經元間接傳遞到迷走神經，這些神經元在暴露於鼠李糖乳桿菌後表現出更高的興奮性。然而，迷走神經切斷並不能阻止所有細菌引起的行為變化，表明迷走神經介導的信號可能是菌株特異性的，而且不是腸-腦信號交流的唯一途徑。
免疫系統
免疫系統在整個生命周期中對腸道菌群的影響具有可塑性，它在維持和響應菌群變化方面也具有重要作用，因此，免疫系統是宿主和腸道細菌之間的一個重要的調節因素。宿主細胞，包括中樞神經系統的神經元細胞和神經膠質細胞上無所不在的免疫受體，能夠識別保守的微生物相關分子模式並作出反應。免疫系統的發育過程中，必須有一個始終存在且多種多樣的腸道菌群。通過調節細菌通過宿主上皮細胞，黏膜免疫系統對菌群進行採樣並誘導其下游通路，包括IgA的產生、細胞因子的釋放、T細胞的增殖，最終調節腸道菌群以及細菌與宿主的溝通交流。這與神經功能有著特殊的關聯，因為適應性免疫系統在學習和認知中發揮作用，外周細胞因子也可以影響行為變化。在健康和疾病狀態下，特定細菌物種對免疫系統功能的影響以及微生物群落變化對認知和記憶方面的免疫調節作用，包括神經發生，都證實了這一點。因此，腸道上皮局部的微生物與免疫相互作用可以調節宿主的全身變化，從而在穩態或紊亂狀態下促進中樞神經系統功能。
細菌代謝物
腸道細菌可以通過合成和釋放一些重要的神經遞質和神經調節因子來影響中樞神經系統的功能，包括γ-氨基丁酸、5-羥色胺、乙醯膽鹼和去甲腎上腺素等。此外，腸道細菌的存在對於宿主5-羥色胺系統的發育是必需的，其中90%以上的5-羥色胺是在腸道中合成的。這種影響對於大腦的發育至關重要，因為腸道細菌會影響海馬5-羥色胺的水平，而胎盤5-羥色胺是從中縫背神經元吸收內源性5-羥色胺之前有助於胎兒前腦發育的外源性5-羥色胺。
另一類在腸腦信號傳遞中發揮重要作用的分子是短鏈脂肪酸，是由腸道細菌發酵食物中的碳水化合物而產生的。其中一些短鏈脂肪酸分子，包括丁酸和丙酸，具有神經活性特徵。丁酸具有組蛋白去乙醯化酶抑制作用，通過改變大腦內神經營養因子的水平誘導抗抑鬱的作用。小膠質細胞是大腦中固有的吞噬性免疫細胞，外周短鏈脂肪酸信號傳導也參與了小膠質細胞的發育和功能調控。
結論
隨著中樞神經系統和腸道菌群在發育過程中雙向相互作用的證據越來越多，決定生命早期大腦發育軌跡的可能影響來源進一步擴大了。腸道細菌在調節中樞神經系統發育方面發揮重要作用，進而對行為、認知和神經發育產生影響，這為僅限於大腦的傳統腦科學研究帶來了新的契機。生命早期，由於壓力因素或抗生素接觸等導致腸道菌群的紊亂，可能影響神經系統的發育，對宿主行為產生長遠的影響，增加神經發育和精神疾病的風險。進一步了解這方面的知識，將有助於減輕菌群失調對神經發育的影響，降低神經精神疾病的發生風險，保證嬰幼兒身心健康發展。
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