Cancer Cell：T細胞成功入侵腫瘤的關鍵步驟被發現

T細胞是免疫細胞家族中的「殺手」，主要功能是揪出並殺死入侵的病原體，比如病毒和細菌等，但它不擅長發現和殺死癌細胞。近日，美國路德維希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人員表示，他們已經破譯了癌症和免疫細胞之間複雜的分子對話，這對於協調T細胞成功入侵腫瘤並殺死癌細胞至關重要。

發表在《Cancer Cell》雜誌上的這項最新研究確定了與癌症免疫治療密切相關的生物標誌物，並可能實現更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為設計新型細胞療法和其他癌症免疫療法提供參考。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004

趨化因子是一種信號蛋白，介導各種免疫細胞進入腫瘤微環境，幫助T細胞進入腫瘤，並能影響腫瘤免疫和治療結果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達到這一目的，目前還不是很清楚。

路德維希癌症研究所洛桑分部的負責人George Coukos醫學博士和他的研究團隊早在2003的一項研究中就發現，腫瘤被殺傷細胞(或CD8+) T細胞浸潤的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細胞(或CD8+) T細胞能破壞感染細胞和癌細胞。其它研究發現，大多數實體腫瘤中也存在這種相關性。

在此基礎上，Coukos和他的團隊在最新的研究中發現了兩種趨化因子——CCL5和CXCL9，它們與實體腫瘤的CD8+ T細胞浸潤正相關。研究結果表明，CCL5由癌細胞表達，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)產生的，這些細胞也存在於腫瘤中。當癌細胞減少CCL5的產生時，CXCL9的表達也會減少。這導致了腫瘤中CD8+ T細胞的逐漸耗竭。

「我們證明了兩個關鍵的趨化因子CCL5和CXCL9，在所有實體腫瘤的T細胞浸潤中普遍存在，」 Coukos說，「它們同時存在於腫瘤中，是T細胞移植和T細胞炎症性腫瘤(也稱為『熱腫瘤』)形成的關鍵條件。」

研究人員還發現，癌細胞中CCL5表達的缺失與DNA的化學修飾有關，這種修飾抑制了靶向基因的表達（這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機制）。研究人員認為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤躲避免疫系統攻擊的一種適應性機制。

「這些發現促進了我們對T細胞炎症性腫瘤中如何協調T細胞攻擊腫瘤的理解，」該論文第一作者、路德維希洛桑大學博士後研究人員Denarda Dangaj博士說。

癌細胞能夠抑制CCL5的表達，因為它吸引CD8+ T細胞。研究人員表明，當CCL5吸引T細胞到腫瘤然後激活癌抗原，接著釋放自己的信號蛋白——干擾素γ(IFN-γ)。於是聚集在腫瘤上的巨噬細胞和樹突狀細胞分泌CXCL9，CXCL9通過循環T細胞顯著促進腫瘤的浸潤。

「CCL5是決定腫瘤是否會被T細胞浸潤的關鍵趨化因子，」Coukos說，「然而，僅表達CCL5是不夠的，CXCL9是T細胞募集的主要放大器。」

這些發現提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標誌物。最值得注意的是，它們可以幫助識別腫瘤被活化T細胞浸潤的患者，因此更容易對抗PD1抗體等免疫療法敏感。

新發現的免疫逃避機制也可能被用於治療。Coukos說:「知道CCL5沉默可以通過藥物地西他濱逆轉，這將為表觀遺傳療法與PD1阻斷相結合提供了強有力的理論依據。」

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參考資料：

[1] Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

[2] Key Step Discovered to the Successful T-Cell Invasion of Tumors

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