抗癌天然產物「防風草內酯骨架」首次高效合成

防風草內脂骨架的合成路線示意圖（南開大學供圖）

近日，南開大學藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院教授陳悅團隊首次實現了抗癌天然產物防風草內酯骨架的高效化學合成，並實驗確證了該類化合物可選擇性殺滅肝癌幹細胞，具有藥物開發潛力。相關研究成果發表於《德國應用化學》。

癌症幹細胞（CSC）是很多癌症複發和轉移的根源，靶向CSC有望給癌症治療帶來革命性進步，因此，臨床上對靶向癌症幹細胞的藥物具有迫切需求。然而, 研究人員發現，抗CSC的化合物很難找到, 相關的天然產物也極少, 且大多成藥性差。

防風草是我國南方常見的一種一至二年生直立草本植物，其重要活性組分為防風草內酯。近年來，圍繞防風草內酯的藥理研究越來越多，多篇研究論文報道防風草內酯對多種癌症幹細胞具有選擇性殺滅效果。

研究人員介紹，自1963年防風草內酯分離以來，至今未有其化學全合成研究報道，包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環氧防風草內酯、防風草酸等天然產物的絕對立體構型也均未確認。這些大大限制了防風草內酯的進一步藥物化學研究。

陳悅團隊以文獻報道中絕對立體構型的防風草內酯作為目標分子。利用兩個關鍵串聯策略，以最長線性6步，採用發散式合成，完成了防風草內酯對映異構體和異防風草內酯的首次全合成，合成路線高效簡潔，合成規模可達克級，合成路線中未使用任何保護基團。

全合成也進一步確認和修正了包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環氧防風草內酯的絕對立體構型，通過防風草內酯衍生物的合成，團隊初步揭示了防風草內酯骨架的構效關係，並通過實驗確證了防風草內酯能夠殺滅肝癌幹細胞。

論文共同通訊作者之一、南開大學博士王良介紹，實驗確證，低濃度（5μM）異防風草內酯能夠降低HepG2肝癌幹細胞含量；在同等濃度下，異防風草內酯比防風草內酯有更好的降低腫瘤微球形成能力，且兩者均比抗癌症幹細胞候選藥物ACT001有更好的抑制活性。

「防風草內脂骨架具有進一步藥物開發的潛力。目前，還有很多難題需要攻克，我們的最終目標是獲得一款抗肝癌藥物。」王良說。

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