CAROLINA 研究發布，格列美脲的心血管安全性獲肯定！

專家簡介

紀立農

主任醫師，教授，博士生導師

北京大學糖尿病中心主任

北京大學人民醫院內分泌科主任

1986年畢業於北京醫科大學

1993-1998年期間在哈佛大學Joslin糖尿病中心學習和工作

兼任：國際糖尿病聯盟西太平洋區（IDF-WPR）主席，中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長，中華醫學會理事，中國預防學會常務理事，中國老年保健醫學研究會常務理事，世界衛生組織糖尿病定義、診斷和分型委員會顧問等。

曾任第一屆中國醫師協會內分泌代謝醫師分會會長，第四屆北京市糖尿病專業委員會主任委員，第六屆中華醫學會糖尿病學分會主任委員，國際糖尿病聯盟副主席（2012-2015）。

擔任中國糖尿病雜誌主編，中華糖尿病雜誌副主編，Journal of diabetes Investigation執行編委。擔任中華健康管理雜誌、中華內分泌代謝雜誌，Metabolism等期刊編委。

研究目的和研究設計

CAROLINA 研究的主要目的是驗證「利格列汀對 2 型糖尿病患者心血管事件發生風險的影響不劣於磺脲類藥物格列美脲」的科學假設。該研究是一項納入來自 43 個國家 607 個中心的 6033 例 2 型糖尿病患者的隨機雙盲 CVOT 研究。入組患者需滿足以下標準：年齡 40～85 歲；BMI ≤ 45 kg/m2；未治療或未經胰島素促泌劑治療且 6.5%≤ HbA1c ≤ 8.5%，或採用胰島素促泌劑治療＜5 年且 6.5%≤ HbA1c ≤ 7.5%；伴 CV 高風險。所有入組患者在背景治療基礎上按 1：1 隨機給予利格列汀 5 mg/d 或格列美脲 1-4 mg/d 治療，中位隨訪時間超過 6 年。格列美脲在研究期間平均劑量為 2.9±1.1 mg/d。

CAROLINA研究的主要研究終點為至首次發生任一主要複合終點（3P-MACE）的時間，包括CV死亡（包括致死性卒中和致死性MI）、非致死性MI和非致死性卒中。次要心血管終點為至首次發生4P-MACE（3P-MACE加上因不穩定性心絞痛住院）的時間。研究還進行了2個次要代謝療效終點及安全性評估，收集了不良事件及實驗室檢查等。

研究結果

患者的基線特徵

基線時，患者平均年齡 64 歲，中位糖尿病病史 6.3 年，HbA1c 7.2%，42% 已確診 CV 疾病，37% 合併 ≥ 2 個 CV 危險因素。篩查時，9% 的患者未曾使用降糖藥物，66% 接受單葯降糖治療（88.4% 使用二甲雙胍），24% 接受雙聯降糖治療。

CV 終點結果

在主要研究終點（至首次發生 3P-MACE 的時間）方面，利格列汀組與格列美脲組發生主要終點事件的患者比例相當，均為 2.1/100 患者-年（利格列汀 356 例，格列美脲 362 例），HR 0.98（95.47% CI 0.84-1.14），非劣效性檢驗 P＜0.0001，優效性檢驗 P = 0.76（見下圖）。不僅如此，無論患者血管疾病史、年齡、性別、既往胰島素促泌劑或二甲雙胍使用、基線 HbA1c、基線 eGFR 如何，兩組在主要研究終點方面均無顯著差異。CAROLINA 研究結果驗證了該研究的假設，證實利格列汀與磺脲類藥物格列美脲對 2 型糖尿病患者心血管事件發生風險的影響相同。

與主要 CV 結局類似，利格列汀組與格列美脲組發生 4P-MACE 事件的患者比例相當，分別為 2.3/100 患者-年和 2.4/100 患者-年，HR 0.99（95.47%CI 0.86-1.14），P = 0.87。兩組發生 4P-MACE 任一組分的患者比例也無顯著差異（見下圖）。

在隨訪的 6.3 年中，共 644 例患者死亡，兩組的 CV 死亡（見下圖）、全因死亡及心衰相關結局風險均無顯著差異。

代謝療效終點及不良事件結果

整個研究期間，兩組在血糖、血脂、血壓變化或需要 CV 藥物治療的患者比例方面均無差異；利格列汀組與格列美脲組發生 ≥ 1 次不良事件及嚴重不良事件的患者比例相當，分別為 93.4% vs 94.9% 和 46.4% vs 48.1%。在不良事件中，利格列汀組發現 5 例（0.2%）類天皰瘡，而格列美脲組未發現。

研究結束時，兩組體重均有所降低，利格列汀較格列美脲體重多下降 1.5 kg（95%CI -1.8 kg，-1.3 kg）；在低血糖風險方面，利格列汀組在任意、中重度、重度低血糖以及因低血糖住院風險均顯著低于格列美脲組，後者的低血糖風險與劑量相關，較低劑量時風險較高，隨著隨訪時間的延長，風險呈降低趨勢。

紀立農教授對研究的解讀

2008 年以來，FDA 建議所有的新型降糖藥物均在上市前後通過隨機對照試驗驗證其心血管（CV）安全性。隨後，多種新型降糖藥物均進行了為期數年的心血管結局（CVOT）研究。多項研究均證實，包括利格列汀在內的 DPP-4 抑製劑對心血管結局的影響均為中性，但由於均為安慰劑對照設計，無法評估不同種類藥物間的相對療效。2012 年發表的一項為期兩年 III 期試驗結果提示利格列汀較格列美脲相比複合心血管終點事件發生的風險降低。但由於該研究是針對降糖有效性設計的，且總 CV 事件數也較少（僅 38 例）而無法得出確切結論。

另一方面，從 1960 年代的 UGDP 研究發現磺脲類藥物的使用與心血管死亡發生風險升高相關開始，磺脲類藥物的 CV 安全性長期以來頗有爭議。多項觀察性研究數據結果相互矛盾，而隨機對照試驗包括著名的 UKPDS 研究並未發現其對 CV 不良結局有不利影響。

雖然CAROLINA 研究的假設是非劣假設，但實際上研究者卻希望看到在與格列美脲相比利格列汀與心血管風險發生下降相關的結果， 這是為什麼該研究在統計分析計劃中預先規定了如果研究結果達到非劣效後再進行優效檢驗的原因。

從剛剛公布的結果可知，利格列汀較之于格列美脲不增加 CV 事件及死亡相關結局風險，提示二者對心血管及死亡預後的影響相當。有趣的是，由於利格列汀的心血管安全性已經被 CARMELINA 研究證實，CAROLINA 研究證實的實際上是作為陽性對照葯的格列美脲的心血管安全性。作為第三代磺脲類藥物，格列美脲也一直受到尚不明朗的 CV 安全性問題的牽連，設計嚴謹的 CAROLINA 研究為格列美脲的長期 CV 安全性提供了至關重要的證據。正像 Matthew Riddle 教授在獨立評論中指出的，該研究的結果不能推及其他的磺脲類藥物，因此可以說格列美脲是被大型 CVOT 研究證實長期心血管安全性的磺脲類藥物。

研究發現，兩組間 ≥ 1 次不良事件及嚴重不良事件的患者比例相當。值得關注是，儘管未做統計學分析，與格列美脲組相比，利格列汀組患者的皮膚損害和類天皰瘡的發生例數較多，該結果與我們研究組在此次 ADA 會議上發表的一篇納入 46 項 DPP-4 抑製劑與安慰劑比較的 RCT 研究（n = 59332）的薈萃分析結果相一致1。我們發現，3 項研究（涉及西格列汀、沙格列汀和利格列汀）報告了共 13 例大皰性類天皰瘡發生在 DPP-4 抑製劑組，而安慰劑組中未發現，發生風險顯著增高（OR = 7.38, P = 0.0003）。同時，將所有 DPP-4 抑製劑的研究綜合分析發現，皮膚相關不良事件也顯著增加 (OR = 1.31, P = 0.006)。因此，在進行 DPP-4 抑製劑治療時，皮膚損害尤其是大皰性類天皰瘡的發生情況應得到密切監測和警示。

當然，我們也不應當迴避在該研究中觀察到的與格列美脲治療相關的低血糖和體重相對增加等問題，如何客觀看待呢？下面我想就三個大家關注的問題進行一下解讀和分析。

Q

CAROLINA 研究發現，利格列汀組較格列美脲組的體重減少了 1.5 kg，應如何看待格列美脲對體重的影響？

答：的確磺脲類藥物由於增加了胰島素分泌量，可能導致體重輕度增加。從本研究看，格列美脲組的體重在研究起始階段略有增加約 0.5 kg，但隨後體重逐漸下降，到第 6 年時較基線反而降低 1 kg 左右，當然體重下降的幅度顯著低於利格列汀組。

另外，雖然體重增加在流行病學研究中被反覆顯示與心血管事件風險增加相關，在本研究中利格列汀組和格列美脲治療組間的體重有顯著差別，但兩組間發生心血管事件風險並沒有差別，所以在 6 年時間內格列美脲組體重相對利格列汀組高 1.5 kg 的臨床意義有限。

Q

與利格列汀相比，格列美脲的低血糖風險顯著升高，應如何客觀看待格列美脲的低血糖風險？

答：本研究中入組人群的平均基線 HbA1c 水平為接近達標的 7.2%，這可能是導致格列美脲低血糖風險較利格列汀更高的原因之一。匯總三項 RCT 研究發現，當患者基線 HbA1c 接近或超過 8% 時，格列美脲與 DPP-4 抑製劑的低血糖風險均相當2-4。降糖藥物選擇不僅應關注低血糖，更應注重療效與低血糖的平衡。有趣的是，另一項 RCT 研究證實，基線 HbA1c ≥ 8% 的患者中，在血糖達標且不發生經證實的低血糖或嚴重低血糖事件的患者比例方面，格列美脲組較西格列汀組更高5。

Q

有觀點認為，低血糖是心血管事件的危險因素，可導致心血管風險增加。但本研究中，格列美脲的低血糖風險雖升高，但 CV 事件風險並未增加，應如何解讀？

答：分析 ACCORD 研究中為什麼強化降糖可導致死亡風險增加的原因時，就有觀點認為，強化降糖所致的低血糖風險增加是死亡風險增加的原因之一6。但這一假設並未得到確鑿的臨床證據支持。低血糖可能僅僅是心血管事件增加的標誌物之一，因低血糖高發人群同時有更多的併發症和更虛弱，這些人發生心血管事件的風險也更高。 提示低血糖與 CVD 之間無明確因果關係的臨床研究並不少見。如 DEVOTE 3 研究發現，雖然發生過重度低血糖的參與者相較於從未發生過重度低血糖的參與者的全因死亡風險高 2.51 倍，但 MACE 與重度低血糖事件之間並未存在顯著相關性7。CAROLINA 研究也發現了這種現象，進一步支持低血糖與心血管事件發生的風險間可能沒有因果關係。

參考文獻：

1.Wenjia Yang, et al. American Diabetes Association 79th Scientific Sessions.2019:Poster presentation number: 2016-P.

2.Srivastava S, et al. J Assoc Physicians India. 2012, 60:27-30.

3.Park SE, et al. Diabetes Obes Metab. 2017,19(6):892-896.

4.Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017,21(5):745-750.

5.Schernthaner G, et al. Diabetes Obes Metab 2015,17(7):630-638.

6.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, et al. N Engl J Med, 2008, 358(24):2545-2559.

7.Pieber TR, et al.Diabetologia. 2018 Jan;61(1):58-65.

SACN.GLI.19.06.6534

頭圖及插圖來源：賽諾菲公司提供

編輯：顧益

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