有了青蒿素 離徹底消滅瘧疾那天還遠嗎？

　　來源：科學大院

　　對於普遍中國人來說，「瘧疾」似乎是個很陌生的辭彙了，「青蒿素」也是在獲得諾獎的時候才進入人們的視線。但是，瘧疾其實並沒有離我們遠去，近年來，關於瘧原蟲對青蒿素產生抗性的病例也開始被報道。

　　那麼，瘧疾這種疾病的現狀究竟如何？為什麼會產生抗藥性？未來青蒿素的研究應該走什麼樣的道路？

　　我國仍舊面臨著瘧疾的威脅

　　我國曾是瘧疾嚴重流行的國家之一，年發病人數曾達3000萬。2010年我國開始實行消除瘧疾行動計劃，到2017年，我國已經不存在本土原發的病人。到2018、2019年這兩年，已經沒有本地感染的病例了。

2017年我國已沒有本土原發病例（圖片來源：2018年世界瘧疾報告）

　　但是，我國的境外輸入性瘧疾病例並沒有減少，反而有上升的趨勢，每年達到2000~4000例不等。原來我國的瘧疾病原體是以間日瘧原蟲為主，而現在境外輸入的瘧疾病原體是以惡性瘧原蟲為主。間日瘧死亡很少，而惡性瘧死亡危險較高，如在一周內得不到及時診斷和有效治療，死亡率可超過50%。所以，我國現在面臨的抗瘧疾形勢依然嚴峻，儘管本土瘧疾發病消除到零，但是境外輸入的病人在增加，而且由瘧疾導致的死亡人數也沒有減少。

　　我國輸入病例來源包括二個主要來源：一是遠距離輸入，主要來自非州，二是近距離輸入，主要來自中緬邊境地區的跨邊境輸入。

　　非洲是全球輸入性瘧疾病例的主要來源（圖片來源：https：//medicalxpress.com/news/2016-10-uk-france-highest-imported-malaria.html）

　　「青蒿素出現抗藥性」的說法不準確

　　青蒿素被發現及使用四十年後，它在聯合治療中仍然是抗瘧疾藥物的首選。青蒿素能夠快速殺死血液中的中晚期瘧原蟲，同時聯合使用的其他藥物有助於清除體內殘留的瘧原蟲。

　　科學地來說，「青蒿素治療瘧疾產生抗藥性」這樣的表達是不準確的。目前青蒿素抗性實際指患者對部分青蒿素復方藥物產生了耐葯。瘧原蟲對一種青蒿素復方產生抗性和對青蒿素抗性不是一回事。另外青蒿素復方耐葯原因有很多，如青蒿素劑量不夠，青蒿素早期清除瘧原蟲效率下降，另一抗瘧葯產生耐葯等，簡單換一種葯可能無法完全解決問題，需要研究青蒿素復方耐葯機理並尋找到有針對性的方法。

　　青蒿素對於在血液內不同發育階段的瘧原蟲效果是不一樣的。在瘧原蟲發育的早期（滋養體期），對青蒿素並不敏感。所以不管採用多高的劑量，青蒿素對早期的瘧原蟲也無能為力。只有等到早期瘧原蟲發育到中晚期了，青蒿素才能發揮作用。但是青蒿素的半衰期又非常短，在體內只有兩個小時左右。只有在對的「時間」（青蒿素還在半衰期內），遇上對的「人」（處於中晚期的瘧原蟲），青蒿素才能對瘧原蟲起效用。對於早期瘧原蟲，需要等到下一個生長循環周期碰到給葯才能被殺死，在這樣的情況下，青蒿素用藥時間越長效果就越好。

　　惡性瘧原蟲各個時期形態（圖片來源：https：//wenku.baidu.com/view/10a32705b52acfc789ebc96f.html？sxts=1560834925481）

　　所以我國使用青蒿素治療瘧疾時，最開始的治療方案採用的是三天療程。但是三天療程大概只能治癒一半的病人，還有一半的病人一個月以內會重新出現患病癥狀。而當把療程增加到七天後，治癒的效果可以達到98%左右。

　　更換輔助藥物解決「抗性」，其實並不簡單

　　青蒿素復方也是中國人設計的，這種方法是把幾種不同的葯放在一起用於治療瘧疾。由於青蒿素的半衰期比較短，所以研究人員以青蒿素及其衍生物為基礎，再加一個長半衰期的抗瘧疾葯，這樣的藥物配方簡稱青蒿素復方。

　　設計青蒿素復方的初衷是：青蒿素可以殺滅85~90%的瘧原蟲，剩下的早期瘧原蟲在生長的過程會被長半衰期的葯殺死，這樣一來，只需要3天一療程就能夠把全部瘧原蟲殺掉。

　　然而，所有長半衰期抗瘧藥單獨使用5~10年均可能產生耐葯，但與青蒿素聯合使用後是否會同樣產生抗性尚缺少研究證據。但如青蒿素劑量不足或敏感性下降導致青蒿素復方主要依賴長半衰期藥物發揮殺蟲效果，則與單用長半衰期抗瘧葯一樣，容易產生青蒿素復方的耐葯。所以，解決青蒿素復方抗性問題不能靠簡單地換一種葯。

青蒿素（圖片來源：http://www.techacu.com）

　　青蒿素下一步的研究方嚮應該是？

　　對於青蒿素治療瘧疾，我們還需要有針對性的研究：

　　其一，亟需開展對於青蒿素的基礎研究。青蒿素治療瘧疾本身的藥理葯代動力學問題還沒有解決。青蒿素應該做什麼樣的復方藥物？合用的藥物之間是相互增強還是存在相互拮抗？什麼復方會使瘧原蟲產生抗性？這些基礎問題目前迫切需要了解。

青蒿素類藥物的化學結構示意圖

　　其二，開展對於瘧原蟲產生抗性的機制和機理研究。目前關於瘧原蟲為何會產生抗性，科學家有幾種假設：1。 基因突變。但基因突變不能解釋全部的抗性現象，因為有一些瘧原蟲雖然發生了基因突變卻對青蒿素藥物敏感，而一些不突變的瘧原蟲倒反產生了抗性。2。 最新的研究發現，產生抗性是瘧原蟲本身的原因。碰到青蒿素以後，瘧原蟲早期的發育變緩了，只要不繼續發育青蒿素葯就殺不死它。但是瘧原蟲的發育變化是抗性產生的唯一原因還是其中原因之一呢？現在還不得而知。

　　「借問瘟君欲何往，紙船明燭照天燒」，這是當年消滅血吸蟲病時人們的喜悅心情，相信在科學家的努力之下，終有一天，人們也會徹底擺脫瘧疾的陰影！

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