生物物理所等揭示腸道共生菌調控胰島beta細胞胰島素的分泌 促進血糖平衡的分子機制

數以百億計的微生物與宿主構成共生關係，越來越多的證據表明腸道微生物在幫助宿主對食物的消化吸收之外的其它生理活動中也發揮了重要作用，解析腸道微生物與宿主各器官間的互作關係有助於在分子水平理解腸道菌與宿主在長期的共進化過程中演化出的共生機制。

參與代謝調控是腸道菌影響宿主機體健康的重要方面。一方面腸道菌通過其強大的代謝能力以降解腸道中複雜多糖與宿主實現互利互惠，另一方面，腸道菌的定植與胰島素抵抗密切相關。因此，腸道菌的定植勢必增加機體對胰島素的需求。已有研究發現了腸道菌來源的短鏈脂肪酸通過激活迷走神經促進胰島素分泌。而胰島細胞能否直接感知腸道菌來源的信號而調控胰島素的分泌目前尚無報道。

6月14日，中國科學院生物物理研究所劉志華課題組與中山大學附屬第一醫院魏泓課題組在Cell Research上合作發表文章Intestinal Lysozyme Liberates Nod1 Ligands From Microbes to Direct Insulin Trafficking in Pancreatic Beta Cells，該工作入選2019年Cell Research 第七期封面論文。

在該研究中，研究人員發現胰島beta細胞通過表達胞內細菌肽聚糖受體Nod1來感知腸道菌的配體信號，以協助胰島素囊泡的順勢轉運，促進胰島素的分泌。同時發現腸道菌的存在影響著胰島素分泌囊泡在胰島beta細胞中的分布。在SPF小鼠胰島beta細胞中，胰島素彌散分布於整個細胞質，而在失去腸道菌刺激的無菌小鼠（Germ-Free，GF）中胰島素聚集於近核區，與胰島素前體共定位。該現象說明腸道菌信號對於胰島素囊泡的成熟與分泌至關重要。為了進一步解析胰島beta細胞響應腸道菌信號的分子機制，研究人員對GF小鼠回補了不同腸道菌配體，發現只有激活模式識別受體Nod1的腸道菌肽聚糖組分能夠促進胰島素囊泡向近質膜區的轉運。研究者發現，胰島beta細胞中高表達胞質肽聚糖受體Nod1，當在胰島beta細胞中特異性敲除Nod1，SPF小鼠可產生與GF小鼠類似的胰島素轉運、分泌障礙，並明顯降低了小鼠的糖耐受能力，加劇了高脂飲食誘導的高血糖。

對Nod1促進胰島素囊泡轉運的機制進行深入解析時發現，胰島beta細胞受腸道菌來源配體直接調控。在Nod1配體刺激下，胰島beta細胞Nod1轉位於胰島素分泌囊泡表面，招募下游的接頭蛋白Rip2及內膜轉運關鍵小GTPase Rab1a至囊泡表面，促進胰島素分泌囊泡的成熟與順勢轉運。有意思的是，該研究發現了腸道溶菌酶是水解腸道菌細胞壁產生Nod1配體的關鍵蛋白。溶菌酶的缺失導致小鼠血液中Nod1配體含量顯著下降，Nod1-Rip2-Rab1a不能定位於胰島素囊泡，進而阻礙胰島素分泌。也就是說，腸道菌調控胰島素分泌的過程依賴於小腸潘氏細胞溶菌酶的釋放，而溶菌酶的敲除切斷了腸道菌-胰島之間信號傳遞。

該研究工作表明，在常規SPF小鼠中，由腸道來源的nod1配體已經在不斷地幫助小鼠分泌胰島素，維持血糖平衡。缺乏Nod1配體IE-DAP的GF小鼠，及Nod1-Rip2敲除小鼠中，胰島素分泌均出現障礙。給外周缺乏Nod1配體的溶菌酶敲除小鼠回補IE-DAP可有效而直接地恢復胰島響應血糖變化分泌胰島素能力。說明了細菌配體與胰島beta細胞中Nod1受體，對於胰島細胞正常響應血糖變化，維持糖耐受，改善高脂飲食造成的高血糖至關重要。

該研究工作發現了腸道菌-溶菌酶-胰島軸參與機體代謝的新功能及分子機制，提示腸道溶菌酶產生的腸道菌衍生物分子在機體生理活動中發揮重要作用。此外，該研究成果不僅揭示了腸道菌通過影響內膜系統的轉運參與代謝的這一更廣泛的分子機制，更暗示了腸道溶菌酶在腸道菌與機體互作間的橋樑作用，為腸道菌調控腸外組織生理活動的研究提供了新思路。

以上工作由生物物理所感染與免疫重點實驗室研究員劉志華和中山大學附屬第一醫院研究員魏泓為共同通訊作者，生物物理所感染與免疫重點實驗室副研究員張勤、助理研究員潘瑩和第三軍醫大學基礎醫學院博士曾本華為共同第一作者。該研究經費支持主要來自科技部、國家自然科學基金委和中科院。該研究得到生物物理所感染與免疫重點實驗室熒光成像平台、第三軍醫大學實驗動物平台、清華大學動物實驗平台、質譜分析平台等的大力支持。

機制示意圖：在腸道菌-溶菌酶-胰島軸中，腸道潘氏細胞分泌的溶菌酶（Lyz1）切割腸道共生菌細胞壁，產生Nod1配體。Nod1配體可通過血液循環轉移至胰島，激活胰島beta細胞中Nod1。激活的Nod1與其下游的接頭蛋白Rip2定位於胰島素緻密核心囊泡，招募Rab1a，促進分泌囊泡的成熟與轉運。

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