《科學》：三人行必有致癌突變！科學家分析人體29種健康組織基因數據，首次證實幾乎人人都攜帶基因突變，33%的人攜帶癌症相關突變

詩壇巔峰的李杜二人，他們之間的私人關係卻讓後人看著略有尷尬。杜甫贈李白憶李白的寫了一大堆，而李白的回應卻寥寥無幾。如今兩大頂級雜誌Nature和Science也跟李杜差不多，從來都是Science去評論Nature上的研究，Nature卻很少去評論Science。

近日，布羅德研究所的Keren Yizhak和Gad Getz等發表在Science上的一項研究[1]卻讓一向傲嬌的Nature破天荒地配發了評論。他們對人體中皮膚、食道、肺、肝等29種不同組織的RNA分析發現，發現了95%的個體中都存在體細胞變異，33%存在腫瘤相關突變。

在Nature的評論中，此前曾在眼瞼和食道中發現大量突變的I?igo Martincorena表示：「我們現在意識到我們是嵌合體，我們身體中的大量細胞已經攜帶了癌症突變，這些都是癌症的種子。」

DNA作為遺傳信息的載體，著實不太靠譜，什麼自發脫鹼基、脫氨基，以及複製過程中的錯誤等等，都在威脅著遺傳信息的信息安全，產生種種體細胞突變。其中有些突變還會讓細胞獲得生存和增殖的優勢，長成克隆。

這些克隆其實一隻腳就已經踩在了腫瘤的門檻上了[2]，造血細胞的克隆中富含與血液腫瘤有關的突變[3]，而皮膚和食道上的克隆里，皮膚癌和食道癌相關的突變也很多[4,5]。此外，衰老[6]、心血管系統疾病[7]和一些神經系統疾病[8]，也與突變形成的克隆有關。

為了進一步探究這些體細胞突變和克隆在人體中的流行程度，Keren Yizhak和Gad Getz等展開了研究。

Gad Getz

（來自布羅德研究所）

研究人員從基因型組織表達項目（GTEx）[9]中，獲得了來自數百名健康人的30餘種正常組織的數據，使用自己開發的方法對其中RNA的突變情況進行了分析。在之前的測試中，這一方法可以發現等位基因頻率超過0.07的基因突變。

在來自488人的29種不同組織，共計6707個RNA樣本中，研究人員檢測一共到了8870個體細胞突變。95%的人中至少有一個樣本檢測到了基因突變！幾乎人人都有！

這些突變的中位等位基因頻率為0.05，其中約59%是錯義突變，有不少是相應組織癌症中常見的突變。在3%的樣本中至少有一個與癌症相關的突變。而如果按個體計算的話，則33%的參與者都有癌症相關突變！這些攜帶癌症相關突變的克隆，可都是腫瘤的種子！在皮膚、食道、脂肪、腎上腺和子宮組織中，癌症相關突變的比例更高。

在這些癌症相關的基因突變中，最常見的還是TP53和Notch1。研究顯示，這兩種突變不愧是致癌突變，都給細胞帶來了生存優勢。尤其是具有損傷修復功能的TP53突變了的樣本中，其它基因突變的頻率明顯高於未攜帶TP53突變的樣品。不過，沒有發現同時存在TP53和Notch1突變的樣品。

（來自pixabay.com）

整體上，研究人員發現那些表達較高的基因相對不太容易出現突變。這可能是高表達基因轉錄較多，也就使得在轉錄中進行的轉錄耦合修復更為活躍。

在不同的組織間，突變水平的差異就更大了。其中突變最多的是暴露在陽光下的皮膚，平均每個樣本有接近10個突變，其次是食道，平均有4個左右。而大腦、胰腺等等組織中，突變就要少很多，平均每個樣本不到1個。

此外女性乳腺的突變水平明顯要高於男性，畢竟女性的乳腺要有分泌功能，裡面有不少相對容易產生突變的上皮組織，而男性的乳腺幾乎全是脂肪。或許這也是男性乳腺癌遠遠少於女性的原因之一。而在其它組織器官中，兩性的突變水平間沒有什麼差異。

不同組織樣本中的基因突變數量

進一步的分析發現，突變頻率與受試者年齡有密切關係，而在這一關係在增殖活躍的組織中更為明顯。相反，在增殖最不活躍的10種組織中，年齡和突變負擔之間沒有顯著關係。

而且在一些受試者的血液樣本中，研究人員也發現了與他們的組織樣品中一樣的突變。這可能意味著血液中檢測到的突變DNA不一定來自腫瘤，也有可能是攜帶突變的正常組織釋放的。通過檢測血液中腫瘤DNA來診斷癌症的液體活檢，或許又有了新的麻煩。

論文通訊作者Getz表示：「體細胞克隆已被發現和一些年齡相關疾病有關。例如，血液中的這些克隆體與心臟病之間存在關聯。我們需要研究所有隨著年齡增長而增加的疾病類型，並測試哪些的病因體細胞克隆，或是其他生物或環境因素。這是一個令人興奮的研究方向——了解身體如何開始衰老的。」

另一方面，人體內基因突變乃至與腫瘤有關的基因突變，存在的竟如此廣泛，或許這才是我們身體的常態。而這些突變也不一定就是有害的，比如有研究顯示，肝臟中的癌前突變，會給肝臟提供保護，增加對一些有毒有害物質的抵抗能力[11]。

桑格研究所的Martincorena也認為：「這種混亂的局面是新的常態。現在的挑戰是弄清楚，在什麼程度上我們稱之為正常。」

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參考文獻：

1. Yizhak K, Aguet F, Kim J, et al. RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues[J]. Science, 2019, 364(6444): eaaw0726.

2. Greaves M, Maley C C. Clonal evolution in cancer[J]. Nature, 2012, 481(7381): 306.

3. Genovese G, K?hler A K, Handsaker R E, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2477-2487.

4. Martincorena I, Roshan A, Gerstung M, et al. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin[J]. Science, 2015, 348(6237): 880-886.

5. Martincorena I, Fowler J C, Wabik A, et al. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age[J]. Science, 2018, 362(6417): 911-917.

6. Vermulst M, Wanagat J, Kujoth G C, et al. DNA deletions and clonal mutations drive premature aging in mitochondrial mutator mice[J]. Nature genetics, 2008, 40(4): 392.

7. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2488-2498.

8. Poduri A, Evrony G D, Cai X, et al. Somatic mutation, genomic variation, and neurological disease[J]. Science, 2013, 341(6141): 1237758.

9. Lonsdale J, Thomas J, Salvatore M, et al. The genotype-tissue expression (GTEx) project[J]. Nature genetics, 2013, 45(6): 580.

10. Lawrence M S, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes[J]. Nature, 2013, 499(7457): 214.

11. Zhu M, Lu T, Jia Y, et al. Somatic mutations increase hepatic clonal fitness and regeneration in chronic liver disease[J]. Cell, 2019, 177(3): 608-621. e12.

頭圖來自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡

突變無處不在

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