誰說旁觀者清？「癌中之王」的始作俑者竟是這個「旁觀聚糖」！

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文章導讀

近日，美國冷泉港實驗室的研究人員發現一種被廣泛認為是「旁觀者」的聚糖——CA19-9（glycan），竟是導致胰腺炎和胰腺癌的罪魁禍首！這就意味著CA19-9有望成為防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶點！

胰腺癌是預後極差的消化道惡性腫瘤之一，致死率幾乎達100%，被稱為「癌中之王」。而胰腺炎是胰腺癌的最大危險因素，相關患者的癌變率比普通人高了2.7-16.5倍，而且胰腺炎在炎症消退和抑制複發上暫無良方。因此，胰腺炎及胰腺癌的治療成為了醫療界的一大難題。想治療，得先抓出致病元兇。近日，美國冷泉港實驗室的研究人員發現一種被廣泛認為是「旁觀者」的聚糖——CA19-9（glycan），竟是導致胰腺炎和胰腺癌的罪魁禍首！這就意味著CA19-9有望成為防止胰腺炎和胰腺癌的重要靶點！

被過早定性的「旁觀者」

說起CA19-9，其實我們並不陌生。研究表明，在胰腺疾病、胃腸道疾病、肝膽疾病中，血清CA19-9水平可明顯上升。CA19-9是目前公認的在胰腺癌的篩查、診斷、預後判斷以及治療指導中最為重要的腫瘤標誌物。CA19-9水平的變化可以提示胰腺癌的發生髮展，其在血清中的正常值範圍一般認為0-37U/ml。胰腺癌發生後，其術前血清水平可達1000U/ml及以上，術後CA19-9值可下降至正常水平，當胰腺癌複發時CA19-9可再度升高，因此CA19-9同樣可提示腫瘤複發。

但是，長期以來，CA19-9都僅被定義為胰腺疾病的生物標誌物，其是否在胰腺疾病的發生髮展中有所作用猶未可知，因此，我們多將CA19-9定性為胰腺疾病的「旁觀者」。然而，CA19-9是否真的只是旁觀了胰腺疾病的發生呢？

胰腺疾病的始作俑者

按照偵探劇的套路，很多時候「兇手」多隱藏在現場周圍的「旁觀者」中。胰腺疾病元兇久尋不見，是否也隱藏在「旁觀者」中呢？研究人員將目光放到了一直被認為僅是生物標誌物的CA19-9上。他們利用轉基因技術使小鼠表達人CA19-9，並充分提高小鼠血清中的CA19-9水平，結果顯示，與正常小鼠相比，基因工程改造的小鼠患上了嚴重的胰腺炎！而且，如果小鼠同時攜帶KRAS致癌突變，那麼，這些小鼠將無法避免胰腺癌的命運！進一步的研究發現，只要使用CA19-9抗體就可以成功逆轉這些小鼠的胰腺炎！

研究人員指出，CA19-9可以引發表皮生長因子受體（EGFR）信號通路過度活躍，同時還可以修飾基質細胞蛋白fibulin-3。EGFR信號通路的異常與多種癌症的發生髮展密切相關，胰腺癌自然也不能免其影響，而fibulin-3具有維持基底膜完整性和細胞外基質結構穩定性的功能，在調控細胞結構組成及信號轉導等方面具有重要作用，其被異常修飾後可引發多種癌變，其中就包括胰腺癌。更有甚者，CA19-9對fibulin-3的修飾還可以促進EGFR的異常活化！這一系列反應打開了胰腺癌的轉化大門。也就是說，CA19-9正是胰腺炎的始作俑者，也是胰腺炎所致的胰腺癌的罪魁禍首！而CA19-9抗體正是通過抑制EGFR異常激活的通路成功逆轉了胰腺炎，進而阻斷了胰腺癌的發生！

這項研究證實了CA19-9這個「旁觀者」確實參與了胰腺癌發生髮展的進程，開啟了CA19-9作為治療胰腺癌新靶點的新功能，為胰腺疾病的治療提供了新方向，也為胰腺癌的預防和治療提供了新思路。相信有朝一日，該成果會成為胰腺癌患者的福音。

參考文獻：

Dannielle D. Engle,et al.The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice.Science 21 Jun 2019.

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