母嬰健康系列十：腸道菌群在嬰幼兒過敏性疾病中的作用
在許多國家，特別是在西方生活方式的人群中，越來越多的兒童和成人患有過敏性疾病，這已經成為一個重大的公共衛生問題。過敏性疾病幾乎可以發生在任何年齡。然而，某些過敏性癥狀很有可能在特定年齡階段首次出現。例如，嬰兒和3歲以下的兒童中，食物過敏最常見，尤其是牛奶、雞蛋、小麥和堅果過敏等，影響多達8%的兒童。大多數受過敏影響的嬰兒和兒童有一種或多種癥狀，涉及一種或多種器官系統，主要在胃腸道和/或皮膚。3歲以後，吸入性過敏變得更為常見。因此，在以後的生活中，哮喘、過敏性鼻炎和花粉過敏很常見。嚴格避免刺激性過敏原是主要的治療選擇。
單憑遺傳因素我們很難解釋過敏性疾病發病率的迅速飆升，所以環境因素一定在其中發揮了重要作用。近年來，腸道菌群成為人們關注的焦點。今天，我們重點關注腸道菌群在嬰幼兒過敏性疾病發生中的作用以及通過益生菌和益生元調節腸道菌群在預防和治療嬰兒過敏性疾病中的作用。
腸道菌群與過敏
早期接觸微生物抗原對免疫系統的發育和輔助性T細胞Th1/Th2免疫反應平衡的建立至關重要。微生物接觸對於口服耐受性的發育也至關重要。最初，「衛生假說」認為，嬰兒期和兒童早期衛生條件的改善和與微生物的接觸減少（環境太乾淨），可能使生命後期的免疫調節容易受損，導致Th2疾病（比如過敏）或Th1疾病（比如1型糖尿病）的發生。最近，衛生假說受到了挑戰。雖然接觸某些病原體可以幫助預防特應性疾病，但是接觸其它一些病原體也可能會促進過敏性疾病的發生。致病因子的暴露時間和特性、宿主的遺傳易感性和其它環境因素等也可能非常重要。然而，人們普遍認為腸道菌群組成的改變可能導致過敏的發生。
下面我們討論可能改變腸道菌群的因素及其對過敏風險的影響：
分娩方式
分娩方式會影響腸道菌群組成，剖宮產嬰兒與順產嬰兒的細菌定植模式不同。剖宮產的嬰兒在出生後的前2年里擬桿菌門細菌的丰度和多樣性較低。與順產嬰兒相比，剖宮產嬰兒體內與Th1相關的趨化因子水平降低，Th1/Th2平衡向容易過敏的Th2免疫反應偏移。順產出生的嬰兒和剖宮產出生的嬰兒之間腸道菌群組成的差異要大於餵養方式的差異。剖宮產嬰兒和順產嬰兒腸道菌群的差異可能會影響過敏性疾病和哮喘的風險。一些研究發現，剖宮產確實會增加過敏性鼻炎、哮喘、哮喘住院治療和食物過敏的風險。
出生後的餵養方式
出生後的餵養方式（母乳餵養與配方奶粉餵養）也會影響腸道菌群組成。這主要是因為母乳中含有的母乳低聚糖可以刺激雙歧桿菌等有益菌的生長和活性。順產和純母乳餵養的足月嬰兒似乎擁有最「有益」的腸道菌群，雙歧桿菌最多，艱難梭菌和大腸桿菌最少。與母乳餵養的嬰兒相比，純配方奶粉餵養的嬰兒更容易定植大腸桿菌、艱難梭菌、擬桿菌等。雖然嬰兒餵養方式對腸道菌群的影響很明確，但是母乳餵養和過敏性疾病風險之間的關係方面卻存在相互矛盾的數據。有研究表明，沒有明確的證據表明母乳餵養對過敏性疾病有保護作用，與濕疹或食物過敏沒有關聯；但一些證據表明，母乳餵養對5歲以下兒童的過敏性鼻炎有保護作用。
生命早期抗生素的使用
抗生素的使用對腸道菌群有很大的影響。一些數據表明，不僅是嬰兒使用抗生素，產婦在分娩期間攝入抗生素也會改變新生兒的腸道菌群。生命早期使用抗生素還可能會降低兒童母乳餵養的健康益處。與母乳餵養期間未使用抗生素的嬰兒相比，母乳餵養期間以及斷奶後4個月內使用抗生素的嬰兒發生超重和感染的可能性更高。目前還不清楚過敏性疾病是否也有類似的聯繫。關於生命早期使用抗生素與隨後發生的過敏性疾病，比如哮喘、過敏性鼻炎、濕疹和食物過敏等之間的聯繫還需要進一步確認。
早期農場生活
生命早期生活在農場環境、清潔度降低以及隨後微生物接觸增加可以導致腸道菌群更加多樣化。發達國家的研究報道發現，早期生活在農場對兒童呼吸道癥狀和過敏具有保護作用。另一項研究證實，富裕國家確實存在這種效應，然而在貧窮落後國家，懷孕期間和出生後第一年接觸農場動物會增加哮喘、鼻炎和濕疹的癥狀。另有一些研究顯示，生命早期接觸農場環境與較低的哮喘和過敏風險有關。相反，沒有證據表明接觸農場環境是否會影響食物過敏風險。
其它因素
其它重要的嬰兒腸道菌群組成的決定因素包括出生地（出生在一個工業化國家與腸道菌群多樣性降低有關）、嬰兒住院（住院和早產與更高的艱難梭菌感染有關）和斷奶時間（停止母乳餵養比添加輔食更可能促進嬰兒腸道菌群的成熟）等。
過敏和非過敏個體的腸道菌群差異
有研究表明，生命早期腸道菌群的組成可能預示著未來過敏性疾病的發生風險。過敏性疾病患者比非過敏性疾病患者擁有更多的梭菌和更少的雙歧桿菌。腸道菌群多樣性的降低與特應性濕疹風險的增加有關。許多研究也證實了嬰兒腸道菌群組成與哮喘之間的聯繫。
腸道菌群調節
腸道菌群在過敏性疾病的發病機制中發揮重要作用，這為制定通過糾正腸道菌群預防和治療過敏性疾病的策略提供了強有力的基礎，其中包括補充益生菌和益生元。
益生菌
益生菌被定義為「給予足夠數量，能夠給宿主帶來健康益處的活性微生物」。到目前為止，人類最常用的益生菌是乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的細菌。益生菌對過敏性疾病的保護作用的確切機制尚不清楚；然而，增強腸道黏膜屏障功能，激活Th2反調節免疫反應以及維持腸道菌群平衡可能在其中發揮作用。
益生菌的預防作用
許多研究調查了益生菌在預防過敏性疾病中的作用。孕婦在妊娠晚期或哺乳期間補充益生菌可以顯著減少嬰兒濕疹的風險。嬰兒補充益生菌也能夠降低濕疹的風險。與對濕疹的預防效果相比，益生菌似乎對其它過敏的風險沒有明顯的影響，比如哮喘、食物過敏、過敏性鼻炎等等。基於這些發現，2015年，世界過敏組織（WAO）對益生菌在預防過敏中的應用提出了建議，推薦那些可能生出高過敏風險的孩子的孕婦、有高過敏風險的孩子的哺乳女性以及高過敏風險的嬰兒使用益生菌來預防濕疹。
益生菌的治療作用
益生菌在特應性皮炎/濕疹中的治療作用仍有待進一步研究。一項涉及1599名受試者的薈萃分析發現，與安慰劑相比，補充益生菌可以顯著降低成人以及1-18歲的兒童特應性皮炎的總體評分，但是在1歲以下的嬰兒中不明顯。
關於益生菌是否可以有效治療牛奶過敏，不同研究也得到了不同的結果。一項對119名牛奶過敏患兒進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗發現，深度水解配方中添加乾酪乳桿菌和乳雙歧桿菌治療6個月和12個月後，對牛奶的臨床耐受性沒有顯著影響。後來的研究表明，益生菌的選擇和嬰兒配方奶粉的選擇會影響牛奶過敏兒童耐受性的獲得率。一個隨機對照試驗將牛奶過敏嬰兒隨機分為兩組，一組接受深度水解酪蛋白配方奶粉，另一組接受相同的配方奶粉和鼠李糖乳桿菌，結果發現，含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉能夠加速牛奶過敏兒童免疫耐受性的獲得。干預12個月後，使用深度水解酪蛋白配方奶粉干預的兒童中53.6%不再過敏，而使用含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干預的兒童中81.5%不再過敏。另一項開放標籤研究在260名1-12月齡的牛奶過敏嬰兒中評估了5種不同的配方（深度水解酪蛋白配方、含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方、水解大米配方、大豆配方和氨基酸配方）對耐受性獲得的影響。1年後，接受含有鼠李糖乳桿菌的深度水解酪蛋白配方的嬰兒口服耐受率最高（78.9%）。
總之，這些數據都表明益生菌在預防和治療過敏性疾病中的潛力，但是仍然需要更大規模的臨床研究來證實。
益生元
益生元是一種不可消化的膳食成分，通過腸道微生物的代謝，調節腸道菌群組成和活性，從而對宿主健康產生有益影響。不可消化的碳水化合物，比如菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖等是研究最深入和最常用的益生元。許多研究表明，益生元可以增加腸道中有益細菌的數量，比如雙歧桿菌和某些產丁酸菌。
益生元的預防作用
2016年，世界過敏組織（WAO）對於使用益生元預防過敏的指南是這樣說的：1）在非純母乳餵養的嬰兒中，無論是高過敏風險，還是低過敏風險，都建議補充益生元；2）純母乳餵養的嬰兒不建議使用益生元；3）沒有關於孕期或哺乳期母親補充益生元的建議。這一推薦是基於18項隨機對照研究，所有研究均在非母乳餵養的嬰兒中進行。補充益生元可以降低哮喘和食物過敏的發生風險。與益生菌一樣，不同益生元的效果不盡相同。然而，亦有研究發現，使用添加低聚果糖/低聚半乳糖的部分水解乳清配方不能降低高危人群的濕疹風險。
益生元的治療作用
一項小型隨機對照試驗發現，每天補充2克低聚果糖蔗果三糖（kestose），連續12周，第6周和第12周時特應性皮炎評分顯著降低。蔗果三糖如何改善特應性皮炎的癥狀仍不清楚。
結論
過敏性疾病是全球性的健康問題，在世界各地均很常見。過敏的免疫學基礎是源於Th2的過度表達，促進各種促炎細胞因子的釋放，引起過敏反應性慢性炎症。生命早期腸道菌群對宿主的免疫系統發育和成熟起著不可替代的作用，免疫系統在腸道菌群以及某些感染病原體的相互作用中得到調整和塑造，使宿主的免疫應答和免疫耐受達到精細平衡，維持宿主健康。
早期接觸細菌能使有過敏傾向的機體獲得保護。早期微生物暴露減少與過敏性疾病高發密切相關。正常的腸道菌群能使調節性T細胞的恰當表達，調節Th1和Th2的平衡，降低過敏的風險。益生菌可通過調節腸道免疫反應、增加上皮屏障功能和抑制病原菌的生長來協助維持腸道的免疫平衡。益生菌和益生元在預防和治療嬰幼兒過敏性疾病中表現出巨大的潛力。為了嬰幼兒健康，我們需要更好地了解能夠促進免疫耐受的健康的腸道菌群組成究竟是什麼樣的，更好地了解以及腸道菌群是如何有效地調節嬰兒健康的以及腸道菌群在過敏性疾病發生中的作用。相信到時候，解決過敏不再是難題。
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