新發現！科學家鑒別出誘發風濕性關節炎的兩類成纖維細胞 有望開發新型個體化療法

本文系生物谷原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

成纖維細胞是機體所有組織中存在的一種細胞，其能通過分泌膠原蛋白和組成包含細胞外基質等材料的組分來維持結締組織的結構完整性，儘管其在維持健康組織的架構上扮演著關鍵角色，但如今研究人員越來越意識到，成纖維細胞或會在一系列自身免疫性疾病中誘發炎症及組織的損傷，比如風濕性關節炎、骨質侵蝕和關節軟骨的破壞，近日，研究人員Croft等人在Nature刊文指出，風濕性關節炎的進展或是由兩類成纖維細胞的驅動所引起，而這兩類成纖維細胞有著不同的基因表達特性，其位於關節中的不同區域，會誘發疾病的不同方面。

此前研究人員並不清楚單一群體的成纖維細胞是否會誘發風濕性關節炎中所能觀察到的關節破壞，或者具有不同功能活性的成纖維細胞是否也參與到了其它疾病中，為了對這一領域進行研究，研究人員對來自風濕性關節炎的滑膜樣本進行分析，他們發現，這些組織中蛋白質FAPα的高表達與疾病的進展直接相關。

通過對關節炎小鼠模型進行研究，研究者利用了一種成像技術來追蹤細胞中FAPα的表達，他們發現，高水平的FAPα與踝關節隆起部位的嚴重性有關，而且表達該蛋白的細胞能遷移到骨質和軟骨中，而這是細胞破壞的前提。為了分析表達FAPα的成纖維細胞的特性，研究者利用大量細胞計數法進行研究，這就使其能夠鑒別出關節中的兩類成纖維細胞，其中一種位於內層（LL，lining layer）區域的滑膜中，而另一種則位於亞內層（SL，sub-lining layer）中，無論細胞是否表達Thy-1蛋白，其都能作為一種方法來區分兩類細胞，因為Thy-1的表達僅與SL中的細胞有關，研究者發現，當關節炎發生時，小鼠關節中所有類型的細胞水平都會增加，而且SL區域中成纖維細胞的數量與炎症的嚴重性有關，而LL區域中成纖維細胞的數量則與軟骨損傷有關，結果表明，不同類型的成纖維細胞或在風濕性關節炎的不同方面扮演著關鍵角色。

隨後研究者調查了是否存在其它跡象表明這兩類細胞群體扮演著不同的功能角色，利用小鼠模型，並對來自炎症高峰時從滑膜中分離出的細胞進行單細胞RNA測序，研究者鑒別出了5種細胞分組，其分別具有不同的基因表達特性，其中一種細胞分組與LL區域中表達FAPα且缺失Thy-1的細胞有關，而另外四種則是SL區域中表達FAPα和Thy-1的不同細胞亞群，這些SL細胞能夠表達多個基因，來編髮名為細胞因子類的信號分子，其與免疫系統的功能及炎症發生直接相關，通過進行比較，研究者發現，LL區域中的細胞能夠表達與軟骨和骨質侵蝕相關的基因，這些基因表達的不同模式就表明，這兩類成纖維細胞或許在體內扮演著非重疊的功能。

為了評估成纖維細胞的功能角色，研究者利用關節炎小鼠模型在疾病開始和維持階段開始消耗成纖維細胞，所有表達FAPα的成纖維細胞的消耗都會導致滑膜中細胞數量的大幅下降，這就表明炎症正在逐漸削減，而表達FAPα的細胞的缺失也與踝關節的厚度下降有關。值得注意的是，滑膜炎症和關節破壞的減少時通過評估軟骨和骨質的損失程度來量化的，而對疾病進展的保護作用或與所有成纖維細胞群體的缺失有關，但與周細胞的損失並無關聯，周細胞是血管中的一類成纖維細胞，炎症的下降也會伴隨著免疫細胞水平的下降，比如中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等，這些細胞都會驅動炎症發生，更有意思的是，剔除表達FAPα細胞的小鼠機體滑膜中的巨噬細胞擁有一套新型的基因表達模式，其或具有抗炎症特性，因此這就提出了一個問題，即是否與疾病相關的巨噬細胞就是促炎性細胞因子的來源，以及是否當表達FAPα的細胞水平下降後這些細胞能夠獲得抗炎性的特性。

為了檢測兩類成纖維細胞的單一貢獻，研究者分離出了表達或缺失Thy-1的細胞，並將這些細胞注射到關節炎小鼠的炎性關節組織中，結果發現，相比未接受細胞移植物的小鼠而言，接受表達Thy-1的成纖維細胞的小鼠發展成了更為嚴重的炎性關節炎，但並不會對骨質和軟骨造成更大的破壞，相比之下，注射缺失Thy-1的成纖維細胞並不會影響炎症水平，但骨質侵蝕狀況卻要比未接受移植物的小鼠要更為嚴重，研究者總結道，表達Thy-1的成纖維細胞亞群或能通過產生細胞因子來驅動炎症發生，而缺失Thy-1的成纖維細胞則會誘發骨質和軟骨的破壞。

為了調查相關研究結果是否能夠應用於人類疾病的研究，研究人員對來自風濕性關節炎或骨關節炎患者機體滑膜中的細胞樣本進行分離分析，他們發現，相比骨關節炎患者而言，風濕性關節炎患者機體中存在大量表達FAPα和Thy-1的成纖維細胞群體，後期研究中研究人員還希望能夠研究確定，是否表達FAPα但缺失Thy-1的成纖維細胞在風濕性關節炎或骨關節炎患者滑液LL區域中的數量要高於健康人群的LL區域。

相關研究結果或能幫助研究人員開發新型個體化的療法來治療風濕性關節炎，同時也為廣泛治療慢性炎性疾病提供了新的思路和希望。

原始出處：

【1】Lynch MD， Watt FM. Fibroblast heterogeneity：implications for human disease. J Clin Invest. 2018 Jan 2；128(1)：26-35. doi： 10.1172/JCI93555

【2】Malmstrom V， Catrina AI， Klareskog L. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis： from triggering to targeting. Nat Rev Immunol. 2017 Jan；17(1)：60-75. doi： 10.1038/nri.2016.124

【4】Joerg Huelsken，Douglas Hanahan. A Subset of Cancer-Associated Fibroblasts Determines Therapy Resistance， Cell (2018) doi：10.1016/j.cell.2018.01.028

【5】Roberts EW， Deonarine A， Jones JO， et al. Depletion of stromal cells expressing fibroblast activation protein-α from skeletal muscle and bone marrow results in cachexia and anemia. J Exp Med. 2013 Jun 3；210(6)：1137-51. doi： 10.1084/jem.20122344

【6】Vallejos CA， Risso D， Scialdone A， et al. Normalizing single-cell RNA sequencing data： challenges and opportunities. Nat Methods. 2017 Jun；14(6)：565-571. doi： 10.1038/nmeth.4292

【7】Vannella KM， Wynn TA. Mechanisms of Organ Injury and Repair by Macrophages. Annu Rev Physiol. 2017 Feb 10；79：593-617. doi： 10.1146/annurev-physiol-022516-034356

【8】Loeser RF， Goldring SR， Scanzello CR， et al. Osteoarthritis： a disease of the joint as an organ. Arthritis Rheum. 2012 Jun；64(6)：1697-707. doi： 10.1002/art.34453

【9】Thomas A. Wynn. Two types of fibroblast drive arthritis， Nature 570， 169-170 (2019)

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！