震驚Science | 冷泉港發現CA19-9才是胰腺癌的「幕後玩家」

美國冷泉港實驗室的研究人員發現CA19-9是導致胰腺炎和胰腺癌的罪魁禍首，靶向CA19-9有望成為防止胰腺炎和胰腺癌的新治療利器！

DOI: 10.1126/science.aaw3145

癌中之王

胰腺炎是一種胰腺炎症，美國每年胰腺炎的住院病例數約為275,000例。

「胰腺炎患者的治療方案現在主要集中在治療癥狀上，卻很少能夠促進特發性胰腺炎的消退或防止其複發，這凸顯了新療法的必要性。」研究者解釋，「預防干預對複發性或遺傳性胰腺炎的治療是有益的以及某些常規治療後的胰腺炎。」

患有胰腺炎的患者發生胰腺導管腺癌（PDAC）的風險升高2.7至16.5倍，患有遺傳性胰腺炎的患者患胰腺癌的終生風險為40-55％。

而胰腺癌素來被稱為「癌中之王」，因其惡性程度高、病程短、發展和惡化速度快，發現時多為晚期，而且治療效果不理想，死亡率極高而得名。

CA19-9——真●幕後玩家

一直以來，聚糖CA19-9被簡單的認為是胰腺疾病的生物標誌物，沒有被賦予任何特定功能。然而最近美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現CA19-9根本不是表面上看起來那麼純良的「旁觀者」，CA19-9實際上是胰腺炎和胰腺癌的促進因子。

CA19-9表達促進小鼠的胰腺炎

CA19-9簡直就是一個沒有感情的殺手。

糖基化改變是組織炎症和腫瘤形成的標誌，但這些改變是否與疾病的發病機制有關，目前尚不清楚。研究人員利用轉基因技術對小鼠進行改造，使其表達人CA19-9。結果發現CA19-9在小鼠體內的表達導致了表皮生長因子受體(EGFR)信號的過度激活，從而導致快速和嚴重的胰腺炎。

EGFR信號通路異常與多種癌症的發生髮展密切相關。因此，這種炎症加速了胰腺癌的進展。另外，CA19-9還與KrasG12D癌基因協同產生侵襲性胰腺癌。所以，如果轉基因小鼠也攜帶Kras致癌基因，它們很可能繼續發展為胰腺癌。

值得注意的是，CA19-9對基質細胞蛋白Fibulin-3的修飾增加了其與EGFR的相互作用。Fibulin-3是一種分布廣泛的細胞外基質蛋白，屬於Fibulin糖蛋白家族。Fibulin-3能通過調節細胞與外界環境的相互作用，影響細胞的代謝、增殖、遷移等生理功能。多項研究發現，Fibulin-3的表達水平改變與胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌等惡性腫瘤的發生、發展有關。

研究發現阻斷Fibulin-3、EGFR配體或CA19-9，阻止了EGFR在有機物中的過度活化。所以CA19-9介導的胰腺炎是可逆的，可被CA19-9抗體抑制。

這些發現提示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因學中發揮作用，並可作為治療靶點。CA19-9抗體通過抑制EGFR異常激活的通路成功逆轉了胰腺炎，進而阻斷了胰腺癌的發生！

該研究的主要作者，前冷泉港實驗室的博士後研究員、現索爾克研究所的助理教授Dannielle Engle說：「這是一種獨特的機會，在這種機會下，預防性干預胰腺炎可能預防高危患者發展成胰腺癌。因為胰腺炎是發展為胰腺癌所必需的，通過在動物模型中使用抗體靶向CA19-9，我們能夠降低胰腺炎的嚴重程度，甚至可以防止胰腺炎的發生。」

CA19-9抗體臨床潛力巨大

除卻本次研究的新發現，CSHL其他研究人員也發現CA19-9作為胰腺癌治療過程中腫瘤負荷的生物標誌物，不止在早期檢測的臨床有用，血清中的CA19-9在包括胰腺炎在內的其他疾病中也會升高。

因此開發出一種針對CA19-9的抗體來阻止胰腺炎症，不僅會幫助慢性胰腺炎患者，而且可能在降低胰腺癌風險方面有潛在效益。

德國生物技術公司BioNTech已經取得CA19-9抗體治療和預防胰腺炎的專利許可。

BioNTech今年5月收購了MabVax Therapeutics的I期候選藥物MVT-5873，這是一種針對CA19-9的抗體。2018年2月公布了35名患者的中期陽性數據。據報道，MabVax還在開發一種針對CA19.9的CAR-T免疫腫瘤療法。

相信，不遠的未來，這些疾病都將攻克！

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參考資料：

[1] In Pancreatitis and Pancreatic Cancer, a Supposed Bystander May Be a Lead Culprit

[2] Research May Lead to New Ways of Preventing Pancreatic Cancer

[3] The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice

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