Cell：張鋒團隊又創新！「DNA顯微鏡」將你看透

看，紅的像火，粉的像霞，白的像雪。一團團的熒光圖像極了朱自清筆下的《春》。這張圖不是春景確勝似春景，它的到來預示著我們即將迎來「最美醫藥四月天」。

近日，張鋒所在的團隊發明了一種顛覆傳統的顯微鏡。這個顯微鏡可不一般！無需昂貴的光學設備，只需相應試劑，便可通過細胞自身的遺傳物質對細胞進行「拍攝」生成可視化圖像。該研究成果發布在《Cell》雜誌上。

DOI：https://doi.org/10.1016 / j.cell.2019.05.019

顯微鏡家族的新星

說起顯微鏡人們腦海中總會浮現出他的樣子。16世紀末第一台顯微鏡在荷蘭誕生，此後伽利略用顯微鏡研究昆蟲複眼，由此我們打開了微觀世界的大門。1931年，「電子顯微鏡之父」恩斯特?魯斯卡在生物醫學上留下了濃墨重彩的一筆。電子顯微鏡的問世為之後一系列的醫學成就奠定了堅實基礎。

由於 DNA 中的每個鹼基分子在每個細胞內存在的數量十分微小，即便我們直接標記也很難直接觀測到其標記信號。

如今，張鋒教授所在的團隊創造出「DNA顯微鏡」，可以在構建細胞圖像的同時積累大量的基因組信息。

「DNA顯微鏡」突破了傳統顯微鏡依賴分子探針技術的局限。它與使用光、x 射線和電子來觀察組織和細胞內部的方式不同，「DNA顯微鏡」採用了堆疊分子的化學合成法來顯示細胞結構。

首先，研究人員將細胞培養中選定的RNA反轉錄為cDNA，然後利用獨特的核苷酸鏈（UMI）標記待研究的分子。UMI會連接到與其互補的 RNA 分子上，使其具有唯一的標籤。

當然，這還遠遠不能夠直接顯示基因組。接下來，科學家們採用化學合成法將化學物質混合在一起。這些化學物質會對這些標籤進行多次複製。

隨著這些複製品的增多，它們開始偏離原來的位置。當兩個遊離的DNA分子相遇時，它們連接起來，形成了一個獨特的DNA標記。

最後，研究人員將提取並分析細胞中DNA。然後，用演算法推斷出DNA分子的原始位置從而生成圖像。

霍華德?休斯醫學研究所Joshua A. Weinstein 教授表示：「從某種意義上說，最初的DNA分子就像無線電發射塔，以DNA分子的形式相互發送信息。研究人員可以探測到一座塔何時與附近的另一座塔通信，並利用塔之間的傳輸模式來繪製它們的位置。」

震驚的不是技術而是技術帶來的廣闊前景

與之前大家所熟悉的電子顯微鏡、熒光顯微鏡、薄層顯微鏡工作方法不同。DNA顯微鏡只需要樣本和熒游標記便可顯示出細胞的結構。

張鋒表示：「每個細胞都有獨特的DNA字母或基因型組成，DNA顯微鏡通過直接從被研究的分子中捕獲信息，開闢了一種將基因型與表型聯繫起來的新方法。」

傳統光學顯微鏡（左）和「DNA顯微鏡」（右）捕獲的一組細胞。來源：Joshua Weinstein/Broad Institute

更重要的是，DNA顯微鏡與傳統顯微鏡的成像效果不相上下。Weinstein 教授表示：「DNA顯微鏡與傳統顯微鏡是互補的。光學顯微鏡可以很好地看到分子，即使它們在樣品中稀疏，DNA 顯微技術在分子密集時，甚至在分子堆疊時，其也擁有十分出色的顯示效果。」

研究人員認為，未來有一天DNA顯微鏡可以讓科學家加速免疫療法治療的發展，幫助患者免疫系統對抗癌症。DNA顯微鏡或將識別出潛在的最合適靶向特定癌細胞的免疫細胞。

「DNA顯微鏡」相關專利申請。來源：USPTO

2014年，張鋒和Weinstein在美國申請了「通過高通量測序繪製生物分子原位空間和細胞圖譜」（Spatial and cellular mapping of biomolecules in situ by high-throughput sequencing）的專利。Weinstein坦言道：「目前更關注的是傳播，而不是商業化，當前主要目標是探索重要的生物學領域。」

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參考資料：

[1] Researchers use DNA to take pictures of cells

[2] 「DNA Microscopy」 Offers Entirely New Way to Image Cells

[3] 「DNA顯微技術」誕生！張鋒等人的顛覆性發現，可直接觀測基因組

[4] 張鋒《Cell》最新技術開啟新時代：DNA顯微鏡

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