「癌中之王」胰腺癌近期研究進展一覽
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被稱為「癌症之王」的胰腺癌是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，約90%為起源於腺管上皮的導管腺癌。其發病率和死亡率近年來明顯上升。5年生存率極低，是預後最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌早期的確診率不高，手術死亡率較高，而治癒率很低。我們所熟知的喬布斯、帕瓦羅蒂、沈殿霞都是因為這一疾病去世的。對它，醫學工作者們一直在尋找對抗之法，這篇文章就為大家介紹今年胰腺癌研究及治療進展。
——檢 測 類——
舌苔菌群或將助力早期胰腺癌檢測
Shusen Zheng, Lanjuan Li. Tongue coating microbiome data distinguish patients with pancreatic head cancer from healthy controls
發現人體腫瘤常見的方法包括醫生的體格檢查、腫瘤標記物篩查以及CT等影像學檢查，當然還包括近幾年發展較為迅速的「滴血驗癌」。今年年初，來自浙江大學第一附屬醫院的研究團隊給出了一種全新的驗癌方式，只要查看受試者舌頭中的菌群構成就能從正常人中區分出早期胰腺癌患者，這項研究的進展發表於《Journal of Oral Microbiology》雜誌。
此研究共入組了30名早期胰腺癌患者（被診斷為胰頭癌）和25名健康個體，年齡在45歲至65歲之間，沒有其他疾病或口腔健康問題，在研究開始前三個月沒有服用任何抗生素或其他藥物。科研團隊應用DNA測序技術分析入組人群的舌苔微生物組。
研究結果表明，健康對照人群的舌苔中，卟啉單胞菌和嗜血桿菌的相對豐富度顯著高於早期胰腺癌患者，而纖毛菌和梭桿菌豐富度顯著低於早期胰腺癌患者。
雖然已經在胰腺癌患者中發現了對身體其他部位微生物組的破壞，但這是首次發現胰腺癌會改變舌苔中細菌的變化。如果在更大規模的研究中得到證實，這可能為這種高度侵襲性疾病開發新的早期發現或預防治療措施。
切除的Ⅰ~Ⅱ期胰腺癌中檢及淋巴結數量新標準
2019年ASCO年會上，來自海德堡大學海德堡醫學院德國癌症研究中心的Dr. Lei Huang口頭彙報了一項基於人群的大規模國際隊列研究，該研究指出了在切除的Ⅰ~Ⅱ期胰腺癌中檢及淋巴結數量（ELN）和準確分期及遠期生存的關係，並進一步提出了ELN的最低和最優新標準。
該研究分析了來自於美國和荷蘭於2003~2015年接受手術的共約2萬例TNM I~II期原發侵襲性外分泌胰腺癌患者，運用穩健的統計學模型分析了這些真實世界隊列，並進行了國際性內部和外部驗證，是關於切除的I~II期PaC中ELN臨床意義與界值點的最大研究，結果有很好的代表性和可推廣性，為PaC治療提供了重要的基於人群的質量標準數據參考。
對於身體條件允許可切除的PaC患者，切除原發腫瘤和局部淋巴結是根治性治療的基礎。淋巴結檢測將可能有助於提高分期精確性和治療效果。之前關於ELN和PaC遠期生存的研究結果之間分歧巨大，且大多數有重要的局限性，如沒有矯正混雜因素，缺乏分層分析及樣本量有限等，而導致結果不穩定。ELN為癌症處理中重要的質量評估標準之一。
——治 療 類——
PARP抑製劑有望一線治療胰腺癌
https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/lynparza-significantly-delayed-disease-progression-as-1st-line-maintenance-treatment-in-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-26022019.html
今年2月，阿斯利康和默沙東聯合開發的Olaparib (Lynparza,奧拉帕利)作為治療攜帶種系BRCA基因突變（gBRCAm）的轉移性胰腺癌患者的一線維持療法，在3期臨床試驗中達到試驗主要終點。這是第一款在3期試驗中證明讓gBRCAm轉移性胰腺癌患者獲益的PARP抑製劑。
參加此次試驗的154名轉移性胰腺癌患者都攜帶gBRCAm，且在此前的一線鉑基化療期間沒有發生疾病進展。這些試驗對象按3:2比例被隨機分配，分別接受每日兩次300 mg的Lynparza或安慰劑，作為一線維持療法直至疾病進展。試驗的主要終點是無進展生存期（PFS），關鍵的次要終點包括總生存期（OR），總體緩解率（ORR），疾病控制率，以及和與健康相關的生活質量。實驗結果顯示，與安慰劑相比，患者的PFS得到了統計學意義上顯著的臨床改善。
奧拉帕利是首個口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑製劑藥物，作用機理是基於DNA修復損傷機制（DNA damage response，DDR）。奧拉帕利由阿斯利康開發，2017年7月27日，阿斯利康和默沙東公司達成一項腫瘤領域戰略合作：共同推廣全球首個領先的PARP抑製劑奧拉帕利。2018年10月，奧拉帕利被FDA授予「胰腺癌患者的孤兒葯」稱號。
——研 究 類——
胰腺癌原來是這樣「找飯吃」的
Samir Hanash,Ronald A. DePinho, Giulio F. Draetta. Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer
今年三月， 《Nature》雜誌上發表的一篇文章中介紹，來自德州大學的Giulio Draetta教授及其同事發現了胰腺癌細胞表面的一種名為syndecan-1（SDC1）的蛋白質可以響應胞內KRAS的信號，並促進巨噬細胞的破壞作用。
「癌症之王」胰腺癌令人不寒而慄，而90%胰腺導管癌中存在KRAS突變。KRAS突變會通過尚不明確的機制激活腫瘤微環境的巨噬細胞，並促進巨噬細胞的胞吞作用。KRAS在胰腺導管腺癌中的高突變率導致患者的五年內生存率只有8％。為了研究KRAS與細胞膜的聯繫，研究人員設計了一種研究胰腺癌中KRAS分別處於開放和關閉狀態下，細胞表面變化情況的模型。
研究人員發現，細胞表面的蛋白質對KRAS的表達產生了巨大的響應變化，而SDC1在KRAS通路開放時變化最為活躍。這提示KRAS可指導SDC1整合到細胞膜表面並發揮其功能。研究人員使用不同的方法來阻止SDC1整合到細胞膜中，其結果發現只有當SDC1表達於細胞表面才能激活巨噬細胞。研究人員有望利用這一通路開發出靶向SDC1的治療方案。
目前，針對SDC1的單克隆抗體正在多發性骨髓瘤中進行測試，這一藥物可能會開啟胰腺癌類似療法的臨床研究」。了解胰腺癌細胞是如何「找飯吃」，再利用這一機制切斷其能量供應，這可能是未來治療胰腺癌的關鍵方案。
外泌體靶向ADAM9抑制胰腺癌的發展
Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomal MicroRNA-126-3p Inhibits Pancreatic Cancer Development by Targeting ADAM9. Mol Ther Nucleic Acids.
前不久，在Molecular Therapy-Nucleic Acids雜誌上發表的文章揭示了由骨髓間充質幹細胞衍生的外泌體傳遞的miR-126-3p在胰腺癌進展中的作用，確定miR-126-3p可作為胰腺癌治療的分子靶點。
基於資料，研究人員認為來自骨髓間充質幹細胞（BMSC）外泌體中的miR-126-3p（miRNA的一種亞型）可通過下調去整合素金屬蛋白酶9（ADAM9）來抑制胰腺癌的進展。首先，研究者篩選了一系列候選miRNA以及與胰腺癌相關的基因靶點，並用miR-126-3p轉染PANC-1細胞或者沉默ADAM9，檢測了miR-126-3p和ADAM9在胰腺癌細胞中的調節作用。進一步分離源自BMSC的外泌體並與胰腺癌細胞共培養後，闡明了外泌體在胰腺癌中的作用。此外，研究者通過慢病毒包裝miR-126-3p的方式，在體內分析了BMSCs外泌體的過表達miR-126-3p對胰腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲、凋亡、腫瘤生長和轉移的影響。結果發現，來自於BMSCs的外泌體中，過量miR-126-3p抑制了胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移，並在體外和體內促進胰腺癌細胞的凋亡。這項研究表明，miR-126-3p具有作為胰腺癌治療新型生物標誌物的潛力。
胰腺癌疾病進展模式新機制被發現
TGFB1-induced autophagy affects the pattern of pancreatic cancer progression in distinct ways depending on SMAD4 status
近日，復旦大學研究團隊在《自噬》上發表了一項關於胰腺癌疾病進展模式的研究新成果，即在胰腺癌驅動基因SMAD4不同狀態下，細胞轉化生長因子TGFB1所誘導的自噬作用不同，進而影響胰腺癌的增殖及轉移能力。
SMAD4是胰腺癌最為主要的驅動基因之一，約有60%的胰腺癌患者存在SMAD4突變。相關研究表明，細胞轉化生長因子TGFB1作為SMAD4信號通路中重要的信號分子，參與介導腫瘤的多種惡性生物學行為。
研究團隊從TGFB1入手，發現在SMAD4陽性的胰腺癌細胞中，TGFB1誘導的自噬可以通過阻礙SMAD4入核，進而表現出促進腫瘤細胞增殖，抑制侵襲能力。與之相反，在SMAD4缺失的胰腺癌細胞中，TGFB1誘導的自噬通過調控MAPK/ERK通路的激活，發揮抑制增殖而促進侵襲的能力。後續，研究者在胰腺癌臨床組織樣本中發現並驗證TGFB1的表達與自噬指標LC3B呈正相關。而在SMAD4缺失的胰腺癌患者中，LC3B高表達人群往往有著較差的預後，進一步也證實了TGFB1誘導的自噬參與影響了胰腺癌的疾病進展模式。
CA19-9：胰腺癌的「幕後黑手」
The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice
美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員發現CA19-9是導致胰腺炎和胰腺癌的罪魁禍首，靶向CA19-9有望成為防止胰腺炎和胰腺癌的新手段。
研究者利用轉基因技術對小鼠進行改造，使其表達人CA19-9。結果發現CA19-9在小鼠體內的表達導致了表皮生長因子受體(EGFR)信號的過度激活，進而導致快速和嚴重的胰腺炎。EGFR信號通路異常與多種癌症的發生髮展密切相關。因此，這種炎症加速了胰腺癌的進展。
研究人員表示，預防性干預胰腺炎可能預防高危患者發展成胰腺癌。因為胰腺炎是發展為胰腺癌所必需的，通過在動物模型中使用抗體靶向CA19-9，可以降低胰腺炎的嚴重程度，甚至可以防止胰腺炎的發生。據悉，德國生物技術公司BioNTech已經取得CA19-9抗體治療和預防胰腺炎的專利許可。
葉茂/譚蔚泓團隊闡明胰腺癌特異性核酸適體XQ-2d識別靶標的機制
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b03720
近日，湖南大學葉茂/譚蔚泓團隊在JACS發表了文章，系統地闡明了胰腺癌特異性核酸適體XQ-2d識別靶標的機制。（核酸適體（Aptamer）是從人工合成的DNA/RNA文庫中篩選得到的能夠高度特異性、高親和性結合靶標分子的單鏈寡核苷酸。）
研究發現，轉鐵蛋白受體1（transferrinreceptor1，TfR1, CD71）是核酸適體XQ-2d識別胰腺癌細胞的分子靶標。通過計算生物學分析CD71和XQ-2d的結構，並進行模擬分子對接，發現CD71上有16個關鍵氨基酸殘基介導了與XQ-2d的結合，而這些氨基酸殘基也是CD71天然配體轉鐵蛋白（Transferrin，Tf）的結合位點，空間結構上的位阻解釋了XQ-2d與轉鐵蛋白競爭性結合的分子基礎。
CD71是II型的跨膜糖蛋白，能與含有鐵離子的轉鐵蛋白結合，經網格蛋白內吞途徑進入細胞，介導細胞對鐵的吸收。研究表明，CD71不僅在胰腺癌中，而且在多種腫瘤中高表達，主要滿足腫瘤細胞增殖對鐵的需要。基於核酸適體XQ-2d與CD71的特異性結合，該研究進一步通過構建富含GC的XQ-2d嵌合體，裝載傳統化療藥物DOX，從而實現了化療藥物的靶向遞送和胰腺癌的靶向治療。
本研究是核酸適體識別靶標機制的系統性研究，為基於核酸適體的腫瘤標誌物的發現以及腫瘤的診療提供了新的分子工具和新的策略。
譚蔚泓院士將出席今年的第二屆上海國際癌症大會，屆時將為我們分享他的觀點，希望大家能積極報名參加大會呀~
第二屆上海國際癌症大會今年10月11~13日要召開。在大會上，研究者們將對免疫治療、腫瘤微環境、代謝重編程、腫瘤標誌物等主題進行熱烈討論，歡迎大家一起來聆聽、分享自己的研究進展和見解~
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