母嬰健康系列十一：腸道菌群與嬰兒自身免疫性疾病

越來越多的證據表明，許多特應性疾病和自身免疫疾病，包括炎症性腸病、乳糜瀉和1型糖尿病等，都與發生在兒童早期的腸道菌群紊亂有關。因此，腸道菌群被認為具有作為疾病診斷生物標誌物和疾病活動監測的巨大潛力。腸道微生物的變化往往發生在疾病發生之前，這表明了腸道菌群確實可能在疾病發生過程中發揮重要作用。此外，調節腸道菌群組成的治療策略可能會影響疾病的發病和自然進程。在過去的幾年裡，基於腸道微生物的兒童干預研究正在興起。今天我們一起探討腸道菌群在兒童自身免疫性疾病和兒童期特應性疾病病因學中的作用。此外，我們將提供一些有關預防性和治療性腸道菌群干預的現有證據，包括飲食建議、益生菌、益生元和糞菌移植等。

乳糜瀉

診斷

乳糜瀉是一種發生在小腸的自身免疫性的炎症性疾病，通常由攝入麩質蛋白而引起。乳糜瀉在北美、北歐和澳大利亞人群中發病率較高，在我國比較少見。乳糜瀉的診斷是基於麩質蛋白依賴的癥狀、高抗體水平、人類白細胞抗原HLA-DQ2或HLA-DQ8的存在以及十二指腸活檢的組織學特徵，後者通常需要在全身麻醉下進行上消化道內窺鏡檢查。當前的指導方針指出，在具有典型臨床癥狀的兒童中，抗2型谷氨醯胺轉移酶抗體水平高（至少正常上限的10倍）加上抗肌內膜自身抗體和HLA-DQ2或HLA-DQ8就足夠進行診斷，從而可以繞過內窺鏡檢查的必要性。90%以上的患者為DQ2異二聚體，而其餘患者多為HLA-DQ8異二聚體。另一方面，高達40%的正常人群也存在HLA-DQ2或DQ8，這表明除了麩質蛋白以外，其它環境因素也參與了乳糜瀉的發生。

腸道菌群與乳糜瀉

在過去的幾年裡，人們發現新生兒感染和複發性輪狀病毒感染與乳糜瀉的患病率增加相關，因此人們越來越多的將乳糜瀉的發病機制與腸道菌群聯繫在一起。此外，有研究發現乳糜瀉與幽門螺桿菌感染呈負相關。腸道共生微生物通過刺激腸道免疫和上皮細胞增殖以及與病原體競爭，在維持腸道屏障功能方面發揮重要作用。腸道菌群與腸道黏膜之間的相互作用是由與激活先天免疫相同的上皮受體調節的，從而激活細胞內的各種級聯反應。其中，Toll樣受體起著重要作用，它們能夠檢測和結合特定的腸道共生菌和潛在的病原體。腸道菌群變化可能參與乳糜瀉發病的機制是，由於微生物誘導的黏膜屏障損傷可能導致膳食中的麩質蛋白肽向上皮下的淋巴組織的轉運增加。通過跨黏膜轉運後，麩質蛋白片段與HLA-DQ2或HLA-DQ8分子結合，可能引發 Th1、Th2和Th17輔助T細胞參與的適應性免疫反應，導致促炎細胞因子和乳糜瀉相關抗體的產生。腸道細菌通過獨特的麩質蛋白代謝模式來調節麩質蛋白肽的免疫原性，從而調節自身免疫的風險。

一些研究集中調查了十二指腸黏膜和糞便中可能參與乳糜瀉的病理生理學的細菌物種。不同研究所發現的乳糜瀉患者的菌群失調存在較大的差異，比如有的研究發現乳糜瀉患者的擬桿菌和變形菌的數量增加，而有的研究沒有發現顯著差異。由於HLA系統同時影響腸道共生菌和潛在致病菌，因此，在乳糜瀉臨床發病前腸道菌群組成可能就已經發生了改變。在擁有HLA-DQ2或HLA-DQ8異二聚體的健康嬰兒以及至少有一個一級親屬患有乳糜瀉的健康嬰兒中，與低風險兒童相比，厚壁菌門和變形菌門的丰度增加，放線菌門和雙歧桿菌屬的細菌物種數量減少。腸道菌群也可能影響乳糜瀉的疾病表型。以胃腸道癥狀為主的乳糜瀉患者與以皰疹樣皮炎為主的乳糜瀉患者的腸道菌群組成不同。

微生物干預

由於乳糜瀉患者和健康對照之間的腸道菌群組成存在明顯差異，人們提出了針對疾病發生和病程的腸道菌群靶向干預策略，主要涉及益生菌和益生元。大多數動物模型的研究表明，使用益生菌，特別是雙歧桿菌和乳酸菌，可以延緩部分患者的發病並改善其臨床癥狀。這些益處是由於益生菌的免疫調節作用以及降低腸道通透性的作用，或者是促進食物中的麩質蛋白提前消化。目前，乳糜瀉治療的基礎是終生堅持嚴格的無麩質飲食。由於乳糜瀉的發病機制似乎與腸道菌群失調有關，應用基於腸道菌群干預的策略來預防或延緩疾病的發病可能具有很大的潛力。

炎症性腸病

炎症性腸病是一種慢性、複發性的腸道炎症性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。炎症性腸病有7-20%的患者在兒童期就已經出現。近幾十年來，兒科炎症性腸病的發病率呈上升趨勢，而發病年齡呈下降趨勢。上消化道和下消化道內窺鏡檢查以及黏膜組織活檢，仍然是兒科炎症性腸病的最初診斷和隨訪管理的金標準。

炎症性腸病病因學與腸道菌群

炎症性腸病的發病被認為是遺傳風險因素與環境因素之間複雜的相互作用的結果，已有超過160個易感基因位點被描述，而腸道菌群被認為是環境因素的重要組成部分。無菌動物只有在重新定植腸道細菌後才會發生結腸炎，而在無菌環境中飼養時則不會發生結腸炎，表明腸道細菌是結腸炎發生不可缺少的。利用益生菌和糞菌移植作為炎症性腸病的治療策略也證實了腸道菌群在炎症性腸病病因學中的作用。

有多種病理生理學機制可以解釋腸道菌群在炎症性腸病發病中的作用。病原體的過度生長可能增加黏膜通透性，引起致病性的免疫反應。這會刺激致病性的先天性和T細胞免疫反應，引發炎症級聯反應，最終導致炎症性腸病的發生。分泌型IgA的產生減少也會導致細菌過度生長，並可能引發炎症級聯反應。調節T細胞缺陷導致白介素-10和轉化生長因子-β的分泌減少以及對細菌抗原的免疫耐受降低。這些免疫途徑不是由單一病原體引起的，而是由一個關鍵的微生物組合引起的，這些關鍵微生物可能會破壞整體腸道菌群的平衡。

炎症性腸病與腸道菌群組成

對兒科炎症性腸病患者的糞便樣本和結腸活檢中菌群組成分析發現，細菌多樣性降低，腸道黏膜粘附性微生物增加，特定的細菌群落髮生改變。迄今為止，最大規模的對兒科克羅恩病患者進行的腸道菌群研究表明，兒科克羅恩病患者的腸道菌群與健康對照顯著不同。能夠將患者與健康對照區分開來的最常見的細菌群落包括腸桿菌科、巴斯德菌科、韋榮球菌科、奈瑟氏菌科和梭桿菌科。抗生素會強烈地影響腸道菌群的組成，通常會放大這種菌群差異。一些研究發現，克羅恩病相關的菌群失調特徵是普氏棲糞桿菌丰度降低，這是一種具有抗炎作用的細菌，被認為是健康狀態的生物標誌物。然而，普氏棲糞桿菌的保護作用也存在一定爭議，因為普氏棲糞桿菌的丰度減少與兒科克羅恩病的疾病活性的改善有關。與克羅恩病相似，兒科潰瘍性結腸炎與健康對照之間也存在顯著的菌群差異。這些差異在嚴重的、類皮質激素難治性病例中更大，表明疾病嚴重程度與菌群的改變程度之間存在著相關性。潰瘍性結腸炎兒童和克羅恩病兒童的菌群比較發現，克羅恩病患者的脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、多枝梭菌（Clostridium ramosum）和柱狀真桿菌（Eubacterium cylindroides）丰度增加，而潰瘍性結腸炎與普氏棲糞桿菌（F. prauznitzii）和華德薩特氏菌（Sutterella wadsworthia）水平增加有關。腸道炎症與微生物多樣性呈負相關。此外，一組特定的細菌丰度似乎可以預測患者對抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療的反應。所以，腸道菌群組成在炎症性腸病的早期診斷和疾病活性追蹤，甚至在預測治療反應方面具有很大的潛力。

腸道菌群靶向治療

腸道菌群組成的差異可能導致宿主對這些微生物的免疫反應異常，進而導致炎症的發生。因此，利用飲食干預、益生菌、益生元和糞菌移植等以腸道菌群為靶點的干預措施可能具有治療炎症性腸病的潛力。

全腸內營養

兒科克羅恩病的首選治療包括6至8周的全腸內營養。全腸內營養的作用機制尚不明確，但是它對腸道菌群組成和糞便代謝活性有著廣泛的影響。然而，到目前為止，還不能確定全腸內營養導致的腸道菌群改變與疾病活性改善之間的因果關係。全腸內營養干預期間，克羅恩病患者的腸道菌群比健康對照具有更廣泛的功能活性，參與膜轉運、硫還原和營養物質生物合成的基因在患者和健康對照之間明顯不同。全腸內營養干預期間，參與生物素和硫胺素生物合成的基因丰度降低，而參與亞精胺/腐胺生物合成或莽草酸途徑的基因增加。使用全腸內營養干預對克羅恩病的改善作用可能與腸道菌群的組成和功能活性的調節有關。

益生菌

許多研究調查了益生菌對炎症性腸病的改善作用，這些研究中單一菌株的益生菌主要集中在非致病性的大腸桿菌Nissle、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌和布拉酵母菌等，而多菌株的益生菌主要使用的VSL#3，由4株乳酸菌、3株雙歧桿菌和1株鏈球菌組成。研究表明，益生菌有助於疾病的緩解。益生菌結合標準治療可以顯著提高疾病的緩解率，降低疾病的複發率。

益生元

大多數關於益生元對炎症性腸病的改善作用的研究是在動物模型中進行的，人類研究數據非常有限，兒童人群的數據就更少了。總的來說，益生元具有治療炎症性腸病的潛力，但是還需要更大規模的研究證據支持。

糞菌移植

糞菌移植是炎症性腸病相對新穎的一種腸道菌群靶向治療策略，從理論上說，糞菌移植可以恢復腸道菌群的健康穩態。糞菌移植已經成功地應用於治療成人或兒童的慢性艱難梭菌感染。一些小規模的觀察性研究表明，糞菌移植對活動性的兒科炎症性腸病患者具有良好的耐受性。然而，不同的研究發現糞菌移植的療效不同，有的研究發現糞菌移植後患者的疾病活性評分顯著改善，而有的研究則沒有觀察到明顯的臨床和生化方面的改善。在未來，深入了解腸道菌群在引發疾病發病中的作用並確定腸道菌群組成是否可以預測疾病風險和患者對治療的反應，這將有助於炎症性腸病新的診斷和治療方法的發展。

1型糖尿病

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，是細胞介導的人體胰島分泌胰島素的β細胞的損傷引起的，導致胰島素分泌不足。1型糖尿病的發病率逐年增長，其中5歲以下兒童的發病率增幅最大。儘管2型糖尿病在兒童和青少年人群中的診斷越來越多，但是1型糖尿病仍是這一人群中最常見的糖尿病類型。

病因學

1型糖尿病被認為是由遺傳易感性和很多未知的環境因素共同作用的結果。1型糖尿病的發病率上升與社會經濟和衛生標準的提高是一致的。日托、兄弟姐妹同住一間卧室、出生後第一年與寵物狗接觸等都與患1型糖尿病的風險降低有關，因為這會增加與微生物接觸的機會；而早期頻繁使用抗生素似乎會增加患1型糖尿病的風險。因此，1型糖尿病的病因學與腸道微生物的定植變化有關。1型糖尿病患者腸道菌群的改變可能誘導腸道通透性增加，進而導致異常的免疫反應，破壞胰腺細胞。此外，從功能角度來看，1型糖尿病兒童的腸道菌群也發生了變化，產丁酸和降解黏蛋白的細菌較少，而產丁酸以外的其它短鏈脂肪酸的細菌較多。微生物誘導丁酸產生似乎與調節腸道通透性有關，丁酸刺激緊密連接的功能，從而防止自身免疫性疾病的發生，包括1型糖尿病。

腸道菌群與治療

雖然腸道菌群在1型糖尿病發病中的作用越來越被認可，但是迄今為止，以腸道菌群為靶點，旨在控制人類1型糖尿病的發病和進程的干預措施仍然缺乏。在遺傳易感的1型糖尿病動物模型中，調節腸道菌群可以為胰島自身免疫提供保護作用，這表明以腸道菌群為靶點的治療策略對於遺傳風險高的個體具有預防干預的潛力。

特應性疾病

過敏進行曲（Allergic march）

特應性疾病主要包括特應性皮炎、過敏性鼻炎以及哮喘等，屬於遺傳過敏性疾病，即過敏性體質對環境中常見抗原產生IgE類抗體應答的傾向性，是特應性疾病的發病基礎。所謂「過敏進行曲」是指生命進程中過敏性疾病的發展過程，隨著年齡的變化會逐漸出現不同的表型。比如，嬰兒出生後的最初幾個月常常會出現濕疹，隨之而來的是食物過敏，到兒童期可能發展成哮喘和過敏性鼻炎等。

病因學與腸道菌群

除了遺傳因素外，微生物對免疫系統的刺激也會改變機體對過敏原的耐受性，特別是腸道微生物在其中發揮關鍵作用，因為它們參與維持Th1和Th2細胞反應之間的平衡，這對於免疫耐受性的發育至關重要。嬰兒期腸道微生物的不恰當定植會破壞這種平衡，引發以Th2為主導的免疫反應。腸道菌群也參與調節上皮Toll樣受體信號通路，這是參與腸腔內菌群識別的信號通路。腸道菌群的定植除了影響局部免疫以外，還有具有系統免疫調節作用。

腸道菌群與環境因素

在過去的幾十年里，特應性疾病已經達到了流行病的程度，主要發生在西方國家。這種發病率的急劇上升，至少在一定程度上可以用「衛生假說」來解釋，即嬰兒的生活環境過度清潔，減少感染性刺激的數量，從而對免疫系統的發育產生負面影響。分娩方式、飲食、抗生素使用、接觸動物以及周圍環境等因素都會影響特應性疾病的風險。

剖宮產與哮喘和過敏性鼻炎的風險增加有關，其原因是腸道菌群定植受到干擾，主要表現為出生後的頭兩年內腸道菌群多樣性降低、擬桿菌門細菌的定植延遲以及血清Th1趨化因子水平降低。

新生兒餵養方式會明顯影響嬰兒早期腸道菌群組成。母乳餵養被認為可以預防兒童早期的喘息和濕疹，但沒有證據表明它可以預防兒童時期食物或呼吸道過敏和過敏性皮炎的發生。

過去幾十年里，哮喘患病率的增加與抗生素使用的急劇增加同時發生，因此人們也認為它們之間可能存在因果關係。一些研究對早期使用廣譜抗生素與兒童期特應性疾病和哮喘的發生之間的關係進行了評估，大多數研究發現兩者之間存在著聯繫，早期抗生素的使用會增加兒童期特應性疾病和哮喘的風險。然而，兒童早期抗生素的使用主要是用於對抗呼吸道感染，因此也有人提出異議，認為研究所觀察到的早期抗生素使用和哮喘發生之間的聯繫可能是由於某些干擾因素的存在，比如呼吸道感染。

生命早期生活在農場環境或接觸寵物也可以導致腸道菌群更加多樣化。發達國家的研究報道發現，早期生活在農場或接觸寵物對兒童後期哮喘和過敏性鼻炎的發生具有保護作用。另一項研究證實，富裕國家確實存在這種效應，然而在貧窮落後國家，懷孕期間和出生後第一年接觸農場動物反而會增加哮喘、鼻炎和濕疹的風險。

特應性疾病的腸道菌群組成

一些研究表明，在生命的頭100天內，棲糞桿菌屬、毛螺菌屬、韋榮球菌屬和羅斯氏菌屬細菌丰度的降低與特應性疾病的發生有關，而新生兒腸道中雙歧桿菌的缺乏似乎也會增加生命頭五年里特應性疾病的風險。這表明，新生兒腸道菌群定植不當可能為兒童後期發生過敏性疾病和哮喘的發生奠定基礎。

腸道菌群調節

許多益生菌和益生元已被用於調節具有特應性疾病風險的兒童的腸道菌群，並且表現出潛在的預防和治療潛力。未來的研究需要使用不同的益生菌組合，旨在控制兒童特應性疾病的發病和自然進程，以制定腸道菌群調節指南。此外，一些環境因素也與腸道菌群失衡有關，比如分娩方式、飲食習慣、抗生素使用和接觸寵物等，並可能在特應性疾病的病因學中發揮作用。我們還需要對這些環境因素與特應性疾病的發生之間的關係有更多的了解，這將有助於在未來制定特應性疾病的生活方式干預建議。

圖片均來自網路

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