高死亡率的婦科惡性腫瘤！看各種招數如何應對卵巢癌
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卵巢癌具有高死亡率、高複發率的特點，是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤。在我國，卵巢癌死亡率居婦科惡性腫瘤之首。這篇文章整理了近期關於卵巢癌的重要研究進展，在此與大家一同分享。
——研 究 類——
新型蛋白標記物助力卵巢癌早篩
Stefan Enroth Malin Berggrund Maria Lycke High throughput proteomics identifies a high-accuracy 11 plasma protein biomarker signature for ovarian cancer
乳腺癌發病隱匿、發展迅速、預後差，早期無特異表現，出現癥狀多已屬晚期。70%的患者就診時已是III期或IV期。儘管有了良好的手術治療和化療，但這部分患者的五年生存率還是在20%-40%之間，而I期的卵巢癌患者5年生存率可達90%。因此，迫切需要用於早期檢測和改進診斷的其他手段。
近日，來自烏普薩拉大學和哥德堡大學Sahlgrenska學院的科學家開發了一種血液檢測方法，通過高通量蛋白質組學確定了卵巢癌的11種高精確度的血漿蛋白生物標誌物，可以為疑似卵巢癌提供更準確的診斷，有望為卵巢癌高危患者提供早期篩查，降低了卵巢癌患者的剖腹探查術的手術率。
基於建立卵巢癌和良性腫瘤分離模型的策略，研究人員首先識別較小的蛋白質組在幾個分裂中強有力地表達。 接著通過擴展核心來構建模型，即具有高預測能力的其他蛋白質與特定核心的組合。最後，由11種生物標誌物加上年齡組成的最終模型被開發成絕對濃度的多重PEA測試報告。
在第四個獨立的隊列中評估最終模型，並且對於卵巢癌I-IV期的檢測，AUC = 0.94，PPV = 0.92，靈敏度= 0.85並且特異性= 0.93。這表明，新的血漿蛋白標記物可用於改善附件卵巢腫物的婦女的診斷，或用於進行卵巢癌高危婦女的早期篩查。
全面解析卵巢癌轉移關鍵蛋白
Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts.
高級別漿液性卵巢癌（HGSC）是卵巢上皮性癌中最常見的一種，大多數患者就診時已屬晚期，惡性程度較高，而難以避免的腹腔轉移則是不良預後的罪魁禍首.芝加哥大學的研究人員通過將新開發的激光捕獲顯微切割技術與高靈敏蛋白質組分析技術相結合，發現了調控HGSC轉移的關鍵蛋白——NNMT，同時指出抑制NNMT活性可以有效抑制HGSC的轉移，為治療HGSC提供了極佳的靶點。
研究人員利用激光捕獲顯微切割技術，從11位HGSC病人中採集了107個樣本並進行了高靈敏蛋白質組分析。結果顯示NNMT在網膜轉移的腫瘤基質中高表達，與原發腫瘤基質中的表達量有明顯差異。只要將CAFs細胞中的NNMT敲低，就可以讓CAFs相應的標誌物表達量降低，同時使細胞趨於正常形態。
研究人員發現，NNMT敲低後，CAFs細胞中SAM:SAH的比例明顯上調，同時DNA的甲基化水平隨之升高，而與轉錄調控相關的組蛋白的甲基化修飾也顯著增加。他們指出，NNMT正是通過這種機制調控了上千種基因的表達，而許多HGSC相關的重要促癌因子也包含其中，由此促進了HGSC的轉移。
新型類器官培養平台助力卵巢癌研究
荷蘭皇家藝術科學院烏布雷希特研究院的Hans Clevers研究組及荷蘭烏得勒支大學醫學中心分子醫學中心的Wigard P. Kloosterman研究組建立了體外在具有明確來源以及可以長期擴增的卵巢癌類器官品系，幾乎涵蓋了大部分的卵巢癌亞型，為未來的藥物篩選以及不同卵巢癌亞型對於化療的響應提供了重要的工具平台。
類器官技術是建立在生長因子與小分子混合的基質凝膠上細胞培養技術，並且含有對細胞長時間生長所需的細胞龕微環境。類器官培養可以由腫瘤組織中單細胞的培養而成，用於研究腫瘤的異質性。也可以用於表型-基因型相關性的研究，同時也可以用於大規模藥物篩選。Clevers研究組與Kloosterman研究組根據以往關於腸癌的一些研究中發現，腫瘤類器官培養作為3D系統，在體外能夠真實體現腫瘤來源特徵。
基於已有的這些研究結果和目前研究手段存在的種種缺陷，研究者們通過建立來源明確並且可以長時期培養的多亞型卵巢癌類器官，為卵巢癌的研究與治療提供了新穎的、重要的研究平台。經過一系列測試，他們確認體外培養的卵巢癌細胞類器官能夠反映出腫瘤細胞的形態學、組織學以及基因組學等方面的特徵，可以作為研究卵巢癌的良好工具。
——臨床試驗類——
尼拉帕尼(則樂)單葯後線治療卵巢癌顯著延長壽命
Niraparib monotherapy for late-linetreatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm,phase 2 trial.
儘管大多數晚期卵巢癌患者對最初的治療有應答，70%的卵巢癌患者會出現複發，卵巢癌患者的後線治療方案選擇十分有限，無論患者的鉑類敏感狀態，隨著治療線數的增多，後續治療的緩解率、無進展生存（PFS）和總生存（OS）逐漸縮短。
PARP抑製劑通過對具有同源重組缺陷(HRD)的腫瘤（如BRCA突變的腫瘤）的合成殺傷性起作用。《柳葉刀·腫瘤學》發布的一項全球最大型的II期臨床研究結果證實，PARP抑製劑尼拉帕利(Niraparib)有望成為既往接受過多線治療的卵巢癌患者的新選擇。研究結果表明，在既往接受過多線治療的卵巢癌患者中，尼拉帕利不僅針對攜帶BRCA突變的患者，也包括BRCA野生型患者，特別是對同源重組缺陷(HRD)陽性患者具有明顯的臨床療效。
奧拉帕利(Olaparib)在不同亞組卵巢癌的維持治療
SOLO-1研究是第一項評價奧拉帕利用於BRCA1/2突變的晚期卵巢癌含鉑化療後一線維持治療的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心大型III期臨床研究。今年ASCO年會上更新了亞組數據。研究對入組的391例患者按2:1隨機分組後分別給予奧拉帕利和安慰劑進行維持治療，3年隨訪結果顯示安慰劑組中位PFS為13.8個月，奧拉帕利組3年PFS達60.4%，尚未達到中位PFS，預計將達到51個月，複發風險降低70%，將大大推遲複發時間。亞組分析顯示，BRCA1和BRCA2突變患者均能從奧拉帕利一線維持治療中獲益，BRCA2突變患者可能獲益更多。另外在不同手術和腫瘤負荷的患者亞組中，無論患者是初始減瘤術還是間歇性減瘤術、術後是否存在殘留、化療後是CR還是PR，使用奧拉帕利維持治療均能取得更好的效果。另外，既往研究中認為III期患者初始減瘤術後無殘餘病灶的低危患者無需用藥，而SOLO-1亞組分析證實，此類患者也能從奧拉帕利維持治療中顯著獲益。
SOLO-3：奧拉帕利取代非鉑化療
SOLO-3主要針對gBRCA突變鉑敏感複發卵巢癌的患者進行奧拉帕利和其他單葯化療方案3線以上治療的對比研究，該研究於2014年開始設置時，尚無3線後標準方案，且3線以後鉑敏感複發患者多數不耐受含鉑化療，故化療方案選了脂質體阿黴素、紫杉醇、吉西他濱、拓撲替康。
結果顯示，總體人群ORR奧拉帕利組是72%，單葯化療組為51%；完全緩解率奧拉帕利較化療組提高3倍，分別為9%和3%。3線化療患者群中奧拉帕利組和單葯化療組的ORR分別為85%和62%，3線後治療這一數據分別為59%和39%。隨著治療線數的增加，奧拉帕利相對化療的療效越好，同時也提示奧拉帕利的線序越提前，患者的生存獲益越高。奧拉帕利中位PFS為13.2個月，對照組為8.5個月，HR=0.49，延長了5.3個月的複發時間，降低了51%的複發風險。 中位到下一次治療時間（TFST）分別是15.1個月和10.2個月。在進展後不限定用藥選擇時，仍有27%的患者選擇奧拉帕利，進而觀察到此階段奧拉帕利PFS為23.6個月，對照組19.6個月。在安全性方面奧拉帕利與既往報道一致。所以，BRCA突變的鉑敏感複發卵巢癌患者選擇奧拉帕利替代非鉑化療的療效和安全性得到驗證。
CLIO研究發現奧拉帕利取代非鉑化療的可能性
CLIO研究是針對複發卵巢癌患者奧拉帕利單葯對比化療的隨機開放標籤的Ⅱ期研究。該研究設計分為鉑敏感和鉑耐葯兩組，本次ASCO主要對其鉑耐葯複發的110例患者數據進行公布，其中3線以上治療的患者奧拉帕利組有80%，化療對照組有54%，而結果顯示化療組ORR僅為6%，奧拉帕利組提高到18%，亞組分析顯示gBRCA突變患者使用奧拉帕利ORR可達到36%（gBRCA突變陰性患者為13%），顯示了BRCA突變的鉑耐葯複發卵巢癌患者使用奧拉帕利作為首選用藥的可能性。
PARP抑製劑聯合抗血管生成藥和免疫治療
奧拉帕利聯合西地尼布(VEGF受體酪氨酸激酶抑製劑)
一項入組90例患者的多中心II期研究證實，鉑敏感複發卵巢癌使用奧拉帕利聯合西地尼布(VEGF受體酪氨酸激酶抑製劑)能顯著改善PFS和OS，奧拉帕利聯合西地尼布相對於奧拉帕利單葯中位PFS分別為16.5個月和8.2個月，中位OS分別為44.2個月和33.3個月，亞組分析顯示在非BRCA突變人群中，聯合用藥獲益更為顯著，中位PFS分別為23.7個月和5.7個月，中位OS分別為37.8個月和23個月。EVOLVE研究入組34例患者，在使用PARP抑製劑進展後再次使用奧拉帕利聯合西地尼布，對鉑敏感患者，16周的PFS比例達到54.5%，1年OS的比例達到81.8%；對鉑耐葯患者，16周PFS的比例達到50%，1年OS的比例為64.8%，同樣改善了患者生存。
尼拉帕利 貝伐單抗和尼拉帕利單葯
AVANOVA2研究對97例有可測量病灶的鉑敏感複發卵巢癌患者分別給予尼拉帕利 貝伐單抗和尼拉帕利單葯。聯合用藥組中位PFS為11.9個月，單葯組為5.5個月，亞組分析顯示不同的HRD和BRCA突變狀態均能從聯合用藥組獲益，尤其是野生型的患者獲益更多。從安全性來看，聯合用藥方案3度以上高血壓、深靜脈血栓和蛋白尿發生率更高，此類不良反應多來自於貝伐單抗的使用。
目前在複發性卵巢癌患者診療中，已有Ⅱ期臨床研究證實了PARP抑製劑聯合抗血管生成藥物的療效，大規模的PARP抑製劑聯合抗血管生成藥和免疫治療藥物的Ⅲ期臨床研究正在進行，將為臨床治療提供更多思路。
關於惡性腫瘤的更多研究進展，歡迎關注第二屆上海國際癌症大會
第二屆上海國際癌症大會將於10月11~13日召開。在大會上，研究者們將對免疫治療、腫瘤微環境、代謝重編程、腫瘤標誌物等主題進行熱烈討論，歡迎大家一起來聆聽、分享自己的研究進展和見解~
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