屠呦呦團隊證明了，青蒿素還能「再戰五百年」！

來啦來啦！相信很多同學已經看到了關於屠呦呦團隊在青蒿素的研究方面有新成果的新聞了，但對於這個成果到底有多大意義，很多新聞都解釋得不太清楚，甚至屠呦呦團隊還出面表示有些媒體報道得太誇大了。

那麼很顯然，這就有必要請袁老師幫我們徹底理一理這裡面的科學問題了！袁老師為我們指出了，要理解屠呦呦團隊的新成果，關鍵就要理解「克服抗藥性」這一點。大家基本都知道，一種藥物使用時間長了以後，它所針對的病毒細菌就會產生抗藥性，使得該種藥物逐漸失效。這樣的例子很多，比如以前同樣曾被用來對付瘧疾的奎寧，就因抗藥性問題無法再有效針對瘧疾。那麼按照一般的思路，青蒿素顯然也會遇到同樣的問題，關鍵就在於什麼時候。而之前的一些跡象，似乎說明了對青蒿素的抗藥性已經出現在一些瘧原蟲身上，在2015年屠呦呦領取諾貝爾獎的時候，她也著重強調了必須要注意抗藥性的問題！然而，通過屠呦呦團隊之後的研究，他們逐漸發現並證實了，其實瘧原蟲對青蒿素產生的所謂「抗藥性」還並不存在！原來，青蒿素對瘧原蟲的破壞是相當徹底的，所以之前虐原蟲實際上是通過「潛伏」的方式，在青蒿素濃度高的時候，「藏」了起來，當青蒿素消退後再活躍起來。所以只要持續使用青蒿素，抗瘧疾的效果還是很明顯。只要「葯不停」，瘧疾就並不能真的能抵抗青蒿素！而證實了這一點，就是屠呦呦團隊這次所公布研究成果的最大意義！

說到這裡，其實我們也就能理解為何屠呦呦團隊認為不應該誇大這次成果。因為確實，客觀上來說，這種藥效的研究本就是屠呦呦團隊一直在做的，甚至在這些科學家眼裡，這是自然而然的發現，甚至或許沒把它作為一種「成就」來看待。但是小猿覺得，當成千上萬還被瘧疾所困擾的病人，知曉了青蒿素這樣一種他們用得起的高效藥物被證明了還能在很長時間裡發揮作用，那這算不算一種怎麼誇大都不為過的「成就」呢？還記得袁老師在提到《我不是葯神》那期節目里最後的總結嗎？這世界上真正的葯神，就是憑藉自己的智慧和努力不懈奮進的科學工作者，他們守護著人類的尊嚴和希望，而擁有屠呦呦和他的同事，也是中國之幸，人類之幸！

視頻鏈接

嗶哩嗶哩：

https://www.bilibili.com/video/av57135087

部分評論

千年夢斷：

我覺得有些人有點奇怪…中醫藥不現代化吧就嫌棄，進行現代化研究吧又說你這是現代醫學不是中醫藥了，我就黑人問號臉了，合著正反兩頭堵，話都讓你說了，這鬧哪樣啊…中醫藥的確有很多問題，但也的確是個寶庫…那可是幾千年人體實驗的積累，這只是個青蒿素，保不齊你還能挖出點啥，不好好研究一下就棄之如敝履，這態度要不得啊，而且中醫理論裡面也藏著東西的，比如過去認為肺就是個呼吸器官，中醫卻說什麼肺朝百脈助心行血，要是按有些人的態度，怕是覺得中醫這就是胡說八道…然而近些年的研究發現肺內血管內皮是有激素類物質分泌的，人體的內分泌其實不光靠經典的內分泌系統，還有很多內分泌物質是臟器自己分泌的，肺的確會分泌對血液循環有影響的物質，還會分泌本是在心房分泌的心鈉素等，真的是「肺朝百脈助心行血」了，所以說，不要總用不屑的眼光看中醫藥，研究起來啊，說不定裡面還有好幾個諾貝爾獎吶，最起碼也有好多篇SCI啊！

冬白蒼朮：

中醫藥是大量的積累留下的結果，顯然它不怎麼科學，不然現代工業體系下，有這麼多工具和條件去研究，如果結果還不如中醫，那這些巨大的進步算是白乾了。

沒有什麼一開始就是一定是對的，其中很多中醫藥物產生的結果甚至是長期根據現象形成的中醫理論都是值得我們用現代醫學的方法去研究的，雖然可能他的理論解釋並不正確，但是提供現象和經驗都很重要，畢竟當年發現青黴素也是一個「偶然」，僅僅是打上偽科學的標籤，顯然是放棄可能產生的新發現新理論甚至是推動人類技術進步的經驗。

另外，中醫在漫長的發展過程中，很多內容可能被誤傳，或者發展方向產生了錯誤，看看考古出土的醫書，不同年代的理論似乎有所不同，研究方法也有不同，產生這種情況的原因有很多，甚至可能跟民間一些所謂習俗融合到一起，把原來已經研究出來的正確成果又倒回去了（￣￣）

大角牛向前向前：

屠老讓中醫不在受傳統眼光限制，世界不是非黑即白的，同樣，也並不是除了中醫就是西醫，現在中醫要實行的是去經驗主義，像屠老這樣用科學精神鑽研中醫，總有一天傳統中醫會脫離經驗主義，而那時，我們所看到的也許不是過去理解的中醫了，而是「現代中醫」這一門醫學分支，以新眼光發掘舊寶藏，老祖宗說了，人不能忘本，以前老祖宗沒能鑽研明白的東西，現在能了，這不是一件好事嗎？

2019年6月17日，新華社以《屠呦呦團隊放「大招」：「青蒿素抗藥性」等研究獲新突破》為題（http://www.xinhuanet.com/2019-06/17/c_1124631204.htm），報道了諾貝爾獎獲得者屠呦呦團隊的新成果，引起了熱烈的刷屏和點贊。

我本來覺得，作為化學專業，我對醫學所知甚少，這則新聞不在我的解讀範圍之內。但奇妙的是，看到知乎上的一個回答（https://www.zhihu.com/question/329765131/answer/718229630），我發現這裡的原理我居然可以理解個八九不離十，原來這本質上是個化學問題。這個回答來自我的朋友、知乎化學問題的優秀回答者魏俊年博士。

再去看屠呦呦等人在《新英格蘭醫學雜誌》上的論文《「青蒿素耐葯」的應勢解決方案》的中文版（https://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYp1901233），確實符合魏俊年的回答。有趣的是，由此還可以引發一些更深入的思考。因此，我打算向大家來深入介紹這個工作。

首先需要說明的是，新華社報道的屠呦呦團隊的成果有三項：克服瘧原蟲對青蒿素的抗藥性，用青蒿素治療紅斑狼瘡，中醫藥進入《牛津醫學教科書》。對於後兩項，三言兩語就能說清楚。事實上，青蒿素治療紅斑狼瘡在2018年初就報道過，我在2018年4月寫介紹屠呦呦和青蒿素的文章（諾貝爾獎後又有突破，屠呦呦發現青蒿素是怎樣的貢獻？ | 袁嵐峰）時就提到了。現在的新進展是進入了第一期臨床試驗，用屠呦呦的話說：「青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。」

下面，我們來集中介紹第一個也是最重要的成果：如何克服青蒿素抗藥性？

新華社的報道說的是：「一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯合療法中已產生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。」

你仔細想一想，就會感到很奇怪。第二條很容易理解，如果瘧原蟲抵抗的不是青蒿素而是輔助藥物，那麼把輔助藥物換掉就是。可是第一條是怎麼回事？用亞洲舞王尼古拉斯·趙四式的語言說，就是：「沒有瘧疾是三天青蒿素不能解決的，如果有，就再來三天。」為什麼這樣簡單粗暴的招數居然是可行的？以前人們為什麼沒想到這一招？

如果你了解產生抗藥性的原理，也就是進化論，你就會感到更加奇怪。

進化論說的是，生物個體經常發生各種隨機變異。在給定的環境下，大部分變異不利於生存，就被淘汰了。有些變異有利於生存，在下一代中具有這種變異的比例就會擴大。這叫做環境對生物的「自然選擇」。這樣一代一代地選擇下去，經過若干代之後，適應環境的變異就會佔據相當大的比例。因此，藥物相當於對病原體的一種選擇壓力，抗藥性是進化的自然產物。

微生物的生命周期很短，所以進化得很快，往往在很短的時間內就發展出抗藥性。在青蒿素之前，人類本來有奎寧等抗瘧葯，但由於瘧原蟲產生抗藥性，這些藥物都失效了，所以才需要開發青蒿素。

廣而言之，1928年弗萊明（Alexander Fleming，1881-1955）發現青黴素，開啟了抗生素的時代，使人類對很多疾病的治療能力得到了飛躍。但由於人類過多地使用抗生素，醫學家非常擔心會出現抵抗所有已知抗生素的「超級病菌」，使人類再次陷入束手無策的困境。因此，各國都在呼籲大家減少使用抗生素。

了解了這些背景，你就會捏一把汗：延長青蒿素的使用時間，難道不會讓抗藥性出現得更快嗎？

敲黑板，這就是要點所在了！

答案十分驚人：瘧原蟲對青蒿素的所謂抗藥性並不是真正意義的抗藥性，延長用藥時間只會殺死瘧原蟲，不會產生抗藥性！

這話是什麼意思呢？我們有一個簡短的解釋和一個詳細的解釋。

簡短的解釋是：大部分藥物破壞的是病原體中的某一種蛋白質，好比一把狙擊槍。病原體如果變異產生另一種不怕這種藥物的蛋白，就產生了抗藥性，這時原來的葯就失效了。

而青蒿素破壞的是瘧原蟲中不特定的大量蛋白質，好比一把散彈槍。瘧原蟲無論再怎麼變異，也不可能同時替換掉這麼多蛋白。瘧原蟲的所謂抗藥性，只是改變自己的生命周期，在青蒿素濃度高的時間裡隱藏起來。因此，延長用藥就可以斬草除根。

由此可見，這裡的關鍵是對青蒿素作用機理的深入理解，這是在2015年由屠呦呦的同事王繼剛等人做出的（Nature Communications，2015，6，10111）。阻止我們延長用藥的，只是我們的無知。當我們理解了原理，延長用藥就成了順理成章的辦法。

正如獨孤求敗的格言：「重劍無鋒，大巧不工！」

我相信，這個簡短的解釋是絕大多數人都能看懂的。如果你對化學有足夠的了解，那麼歡迎繼續看詳細的解釋。

詳細的解釋，要從青蒿素的結構開始。

這張圖來自屠呦呦的諾貝爾獎演講。在青蒿素的結構中，最特別的是什麼呢？是兩個相連的氧原子，在圖中標註為1號和2號氧原子，這種基團在化學中稱為「過氧」。

日常生活中使用的雙氧水，學名叫做過氧化氫，就是一個過氧基團兩端各連一個氫原子，分子式是H2O2。在青蒿素分子中，過氧基團兩端連接的是4號碳原子和6號碳原子，在這兩個碳原子之間搭了一座橋，因此我們把它稱為「過氧橋」。這個過氧橋，就是青蒿素藥用功能的核心。事實上，現在的藥物一般都用的是青蒿素的衍生物，而不是青蒿素本身，而所有的有抗瘧活性的衍生物都包含過氧基團，沒有過氧基團的衍生物都沒有抗瘧活性。

當過氧橋遇到二價鐵離子（Fe2 ）的時候，就很容易被打開，變成兩個氧原子連在鐵離子上，形成一個自由基。自由基的化學性質是很活潑的，遇到什麼蛋白都會反應，因此就像前面說的，好比一把散彈槍。

這跟瘧原蟲有什麼關係呢？關係在於，瘧原蟲的生命周期有幾個階段，在它的成熟滋養體階段，會產生非常高濃度的血紅素，而血紅素中就包含二價鐵離子。

因此，瘧原蟲如果在這個階段遇到青蒿素，就會被散彈槍打成篩子。這就是青蒿素的藥效原理。

瘧原蟲對此有什麼反制的辦法呢？改變單個蛋白是沒有用處的，因為青蒿素殺傷的是不特定的蛋白質。瘧原蟲能做的最好的變異，是改變自己的生命周期，在青蒿素濃度高的時候處於環狀體的形態，不產生血紅素，躲過打擊，等到青蒿素濃度消退了再出來大肆活動。

這種策略真令人想起《三體》里的名言：「藏好自己，做好清理！」

現在我們可以理解，為什麼說瘧原蟲的所謂抗藥性並不是真正意義的抗藥性。真正意義的抗藥性，是把靶向物質替換掉，讓藥物完全失效。而瘧原蟲對青蒿素不能做到這一點，能做的只是躲過打擊而已。只要我們加強給葯，完全可以讓瘧原蟲無處遁形。結論就是：葯不能停啊！

在深入理解以上原理之後，我們就可以產生更多的思考。

2018年7月，我在講治療「慢性粒細胞白血病」的藥物「伊馬替尼」的時候（醫藥的邏輯 | 袁嵐峰），說到它是第一種理性設計出來的藥物，也就是說，先確定了疾病的分子機理，再去尋找對症的分子藥物。這是一個了不起的方法論層面的成就。但青蒿素的故事卻似乎說明，殺傷不特定靶點的藥物更有前途，不容易產生抗藥性。這是一種非常有趣的思路，會啟發人們尋找更多類似的藥物。

魏俊年博士告訴我，從歷史的追溯更容易理解這項成果。

青蒿素在七十年代被發現後，就廣泛用於臨床，當時定的標準是吃三天。2006年，在柬埔寨發現了所謂抗藥的瘧原蟲，臨床表現就是三天殺不死。隨後，東南亞其他地區陸續出現類似的青蒿素抗性，並有進一步擴散的趨勢。對此後來也有機理研究，搞清楚了是何種基因突變引起的。

到這裡為止，研究其實還是沿著傳統思路：有藥物，產生抗藥性，研究是哪個基因突變引起的，指導下一代藥物開發。因此，屠呦呦在2015年的諾貝爾獎演說中，強調抗藥性是迫在眉睫的問題，呼籲全世界共同努力。這給我留下了非常深的印象，我在2018年介紹屠呦呦和青蒿素時（諾貝爾獎後又有突破，屠呦呦發現青蒿素是怎樣的貢獻？ | 袁嵐峰）也特彆強調了這一點。

年12月7日，屠呦呦做諾貝爾獎演講

可是出人意料的是，有一些臨床實驗發現，給這些所謂遇到抗藥性的病人多吃幾天葯，居然都治癒了！這是以前從未見過的，因為傳統的抗藥性是多吃也沒用。這就引起了很多人的興趣，做了大量的臨床實驗和機理探索。

到了今年，屠呦呦團隊比較有把握了，因此一錘定音，要求修改藥典。這就是《新英格蘭醫學雜誌》那篇文章的來歷。

所以整個過程是：有實驗結果在先，然後機理探索和擴大臨床實驗，現在是向全世界要求修改用藥指南。這是一個非常非典型的過程，大家看到的是最後一步。

那麼，青蒿素「還能再戰五百年」這一點有多大的意義呢？

一直有人在進行新一代抗瘧藥物的研發，但是在價格方面，青蒿素是無可替代的，所以經常被稱為抵抗瘧疾的最後一道屏障。一旦青蒿素失效，抗瘧的成本將急劇上升，對人類將是一場浩劫，會導致上千萬人死亡。

因此，青蒿素的抗藥性可以克服，對全人類是一個巨大的幸運！

讓我們對屠呦呦和所有的科學家，致以崇高的敬意！

最後，順便說一下，許多人一提到屠呦呦和青蒿素就喜歡爭吵一通中醫的問題。在我看來，這是一種情商和智商雙低的行為。如果你想問我對中醫的看法，可以參見我在2018年的文章（諾貝爾獎後又有突破，屠呦呦發現青蒿素是怎樣的貢獻？ | 袁嵐峰），那裡已經寫得非常清楚了。但重要的是，做人做事應該分清輕重緩急，抓住重點。在全人類的生死存亡面前，還在做無聊的口舌之爭，那真是境界太低了。

真正做事的人，是心胸開闊的，沒有門戶之見，願意尋找一切有價值的方法。《牛津醫學教科書》寫入中醫藥的內容，就表現了這種積極做事的思維方式。無論外界如何紛紛攘攘，醫學工作者們關心的只是：

救死扶傷，治病救人！

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