Neuron：帕金森病起源於腸道，通過神經傳入大腦

圖片來源：Pixabay

帕金森病是繼阿爾茨海默病之後第二常見不可治癒的神經退行性疾病，其特徵是大腦細胞中錯誤摺疊蛋白質的（α-synuclein，α-突觸核蛋白）聚積。越來越多的蛋白質開始聚集在一起時，就會導致神經組織死亡，留下大片的「死腦物質」——路易小體（Lewy Bodies）。隨著腦細胞的死亡，它們會損害一個人的活動、思考或調節情緒的能力。

近年來，越來越多的證據表明腸道和帕金森病之間存在關聯。近日，美國約翰?霍普金斯大學的醫學研究人員表示，他們已經發現了帕金森病起源於腸道細胞並將身體神經元傳遞到大腦的新證據。

「這些研究結果進一步證明了腸道在帕金森病中的作用，並為我們提供了一個新的、更精確的模型，用於測試能夠預防或阻止帕金森病進展的治療方法。」約翰?霍普金斯大學細胞工程研究所所長、神經學教授Ted Dawson博士說道。相關研究結果發表在《Neuron》雜誌上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.05.035

帕金森症起源於腸道

早在2003年，德國神經解剖學家Heiko Braak就發現，在死後的帕金森病患者的樣本中，錯誤摺疊的α-突觸核蛋白也出現在控制腸道的神經系統中（腸神經系統）。因為帕金森病患者在出現帕金森症特徵性運動障礙之前很久就會出現便秘等胃腸道疾病。Braak當時假設，帕金森症可能起源於腸道。

但是有個一問題是，腸道神經系統中的這些α-突觸核蛋白沉積物是否與大腦中發現的相同？

帕金森病致病在小鼠體內的傳播途徑。圖片來源：Ted Dawson

為了驗證這一點，在最新的研究中，Ted Dawson博士和他的同事Hanseok Ko博士等將實驗室中合成的錯誤摺疊的α-突觸核蛋白注入數十隻健康小鼠的腸道中，並對注射後1個月、3個月、7個月和10個月的小鼠腦組織進行取樣和分析。在為期10個月的實驗過程中，研究人員發現，α-突觸核蛋白開始在迷走神經與腸道相連的地方積聚，並繼續擴散到大腦。

研究人員隨後切除了一組小鼠的迷走神經，並將錯誤摺疊的α-突觸核蛋白注入其內臟。經過7個月的觀察，研究人員發現，迷走神經斷裂的小鼠沒有發現細胞死亡的跡象。Dawson表示，切斷的神經似乎可以阻止錯誤摺疊的蛋白質的進展。

右圖為α-突觸核蛋白注入小鼠腸道後的DAT掃描，左圖為對照組。圖片來源：Ted Dawson

轉化為帕金森相關行為改變

但是，這些又是如何轉化為與帕金森相關的行為改變的呢？

研究人員通過築巢、探索新環境（通常用來辨別小鼠帕金森癥狀的任務）等方式來評估了三組小鼠的行為：實驗組I為注射錯誤摺疊的α-突觸核蛋白的小鼠，實驗組II為注射錯誤摺疊的α-突觸核蛋白但切斷迷走神經的小鼠，以及對照組（沒有注射錯誤蛋白和保留完整迷走神經的小鼠）。

研究人員首先觀察小鼠在籠子里築巢的情況——這是精細運動靈活性的測試，而人類的帕金森病通常會影響這種靈活性。結果發現，實驗組I使用的材料遠少於對照組和實驗組II，它們的巢更小更亂。Ko在一份聲明中表示，與人類的帕金森病癥狀類似，隨著疾病的發展，小鼠的精細運動控制能力也在惡化。

在另一項測試中，研究人員通過觀察小鼠對新環境的反應來測試它們的焦慮程度。研究人員將這些小鼠放在一個大型的開放式盒子里，攝像機可以跟蹤它們的行動。結果顯示，健康的小鼠很好奇，會花時間研究新環境的每個部分。然而，受認知衰退影響的小鼠更加焦慮，導致它們更可能停留在盒子的邊緣。

具體來說，對照組和實驗組II小鼠，在20到30分鐘的時間內探索盒子的中心。另一方面，實驗組I小鼠在探測盒子中心的時間不到5分鐘，並且主要在邊界附近移動。這表明，接受α-突觸核蛋白並具有完整迷走神經的小鼠更加焦慮，這種癥狀與帕金森氏症一致。

結語

總的來說，這項研究的結果表明，錯誤摺疊的α-突觸核蛋白可以沿著迷走神經從小腸傳播到大腦，阻斷這種傳播途徑可能是預防帕金森病的關鍵。

Dawson說，「這是該領域令人興奮的發現，並為疾病的早期干預提供了一個線索。」接下來，研究人員計劃探索迷走神經的哪些部分允許錯誤摺疊的蛋白質「爬」到大腦，並研究阻止它的潛在機制。

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參考資料：

[1] New research shows Parkinson"s disease origins in the gut

[2] New evidence of a link between Parkinson"s disease and the gut could inspire treatments

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