Nature：中國科學家揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移的新功能

據統計，我國每年肺癌新發病例人數超73萬，死亡人數超61萬，五年生存率低至16.1%。95%以上的死亡病例是由於癌細胞轉移造成的。

代謝異常是惡性腫瘤的重要標誌。致癌基因和抑癌基因的突變導致細胞內多條信號通路的改變，進而影響腫瘤細胞的代謝，並對腫瘤細胞進行重塑，增強其生存及增殖能力。

中國科學院生物化學與細胞生物學研究所楊巍維博士和中國科學院大連化學物理研究所李國輝博士領導的研究小組近日發表在《Nature》上首次揭示了糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）的新功能，為肺癌轉移的監測和阻斷提供了新生物標誌物和藥物治療靶點。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1340-y

糖醛酸代謝UDGH酶改變

腫瘤細胞需要改變代謝的狀態來應答癌基因信號通路傳遞的增殖信號。除此之外，獨特的生化微環境會進一步影響腫瘤細胞的代謝表型，進而影響腫瘤的進展、治療反應和患者預後。

UGDH促進腫瘤細胞遷移機制的示意模型

研究人員證明，在表皮生長因子受體（EGFR）激活的條件下，鳥苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在第473位酪氨酸（Y473）處被磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶，它能催化鳥苷二磷酸-葡萄糖（UDP-Glc）生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），並參與糖胺聚糖的生物合成。

磷酸化的UGDH與HuR結合，並將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA，從而減弱了UDP-Glc介導的對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制，增強SNAI1 mRNA穩定性和蛋白表達。Snail (SNAI1編碼)表達的增加會進而啟動腫瘤細胞的上皮-間質轉化，促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。

此外，科學家們發現，較低的UDP-Glc水平與肺癌的轉移和複發密切相關。他們觀察到轉移性腫瘤中的UDP-Glc水平遠低於原發性腫瘤。遠處轉移患者血液樣本中的UDP-Glc水平遠低於無遠處轉移的患者，腫瘤組織中UGDH Y473磷酸化水平高的患者轉移率較高，預後較差。

中國創新研究有待可期

這些研究結果揭示了UDP-Glc在肺癌轉移中的腫瘤抑制作用，證實了UGDH通過增加SNAI1 mRNA 穩定性促進腫瘤轉移，提出了代謝小分子調節蛋白功能的新模型，並建立了細胞代謝與RNA穩定性之間的新聯繫，因而意義重大。

這一發現非常重要，因為肺癌是中國乃至全世界的「第一大癌症」和「頭號癌症殺手」。原發性惡性腫瘤通常可以通過傳統療法如手術、放療和化療進行有效治療。然而，在大多數情況下，傳統療法對轉移性腫瘤的作用有限。因此，揭示腫瘤轉移的分子機製為檢測腫瘤轉移提供早期分子標誌物。如果採取有效的干預手段，將可能最終改善癌症患者的預後。

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參考資料：

[1] Uridine diphosphate glucose found to dampen lung cancer metastasis

[2] UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis

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