DARPA「保護性等位基因和響應元件的預表達」項目新進展

6月27日，DARPA宣布已為「保護性等位基因和響應元件的預表達」（PREPARE）項目選擇5個團隊，開發一系列新型醫療干預措施，以暫時性可逆地調節人體保護性基因的表達，防範流感和電離輻射等急性威脅。

項目背景

大流行性病原體、有毒化學物質和放射性物質都可以快速突破人體的先天防禦。目前的藥物、疫苗和生物製劑等傳統醫療對策的有效性和可用性有很多限制，不能滿足緊急情況。

因此，DARPA於2018年5月啟動「保護性等位基因和響應元件的預表達」項目，旨在開發普遍適用的醫療對策，能夠安全地暫時性調節人體的保護性基因活性。項目為期四年，最終目標是開發一種可應對各種威脅的模塊化平台解決方案，平台的通用組件和架構可適應多樣化的新興威脅。

項目技術

「保護性等位基因和響應元件的預表達」項目將重點關注四種威脅：流感病毒感染、阿片類藥物過量、有機磷中毒和伽馬輻射暴露。DARPA此次選擇的5個團隊關注流感病毒感染和伽馬輻射暴露。

關注流感病毒感染的3個團隊及其計劃開發的技術包括：

DNA Rx有限責任公司團隊，計劃開發一種新型DNA編碼基因療法，增強患者鼻腔和肺的自然免疫反應和其他保護功能，幫助其對抗流感。

喬治亞理工學院團隊，計劃開發新型基因療法，通過向肺部提供信使核糖核酸（mRNA）編碼的可編程基因調節劑和可編程抗病毒藥物，增強宿主的防禦能力，快速停止病毒複製，進而抵抗多種流感病毒。該團隊還將研究提高當前流感疫苗免疫應答性和有效性的策略。

馬薩諸塞大學醫學院團隊，計劃確定新的宿主和病毒靶標序列，包括長鏈非編碼RNA，以增強宿主對流感的抵抗力。該團隊工作將包括：對培養的人類細胞進行基於CRISPR基因編輯系統的創新性篩選，使用來自人類研究對象的樣本確定關鍵宿主和病毒因子，並實現肺氣管模擬。

關注伽馬輻射暴露的2個團隊及其計劃開發的技術包括：

哥倫比亞大學歐文醫學中心團隊，計劃開發一種口服可編程基因調製劑療法。該團隊設想的多模式治療將同時在腸道和肝臟中實施，觸發腸道細胞的保護和再生，同時誘導肝細胞產生保護信號，觸發骨髓血細胞再生。

加州大學舊金山分校團隊計劃通過靜脈注射或口服治療，激活腸道和血液幹細胞的先天防禦，持續數周。

監管與安全

DARPA要求各團隊在四年項目期內與美國食品藥品管理局（FDA）緊密溝通協調，確保生成的數據和試驗協議符合監管標準。

有觀點認為，對基因組進行永久性的編輯在其他健康人群中既不可取，也不符合道德規範。DARPA決定強制要求，製備技術只能產生暫時性、可逆性的效果，而且不能以任何方式改變宿主的主要DNA序列。各研究團隊將通過只作用表觀基因組和轉錄組來實現這一目標，表觀基因組和轉錄組是細胞內執行DNA遺傳指令的細胞信息。這反映DARPA「安全第一」的基因組編輯方法，不會對基因組進行永久性編輯，也不會產生脫靶效應。

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