張南

《Endocrine Pathology》雜誌2019年6月刊載 [30(2):118-127.]加拿大 Alshaikh OM , Asa SL ，Mete O ， Ezzat S 撰寫的臨床研究《在1055例連續垂體神經內分泌腫瘤的15年隊列中腫瘤進展到垂體癌的醫院經驗。An Institutional Experience of Tumor Progression to Pituitary Carcinoma in a 15-Year Cohort of 1055 Consecutive Pituitary Neuroendocrine Tumors.》（doi: 10.1007/s12022-019-9568-5.）。

垂體癌是一種罕見的疾病，其定義為存在腦脊液或遠處轉移的垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)。為了回顧我們醫院的垂體癌經驗，我們檢索了2001年至2016年的University Health Network內分泌腫瘤地方小組和University Health Network病理實驗室信息系統資料庫。在1169例經蝶竇切除的1055個垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)中，我們發現4例垂體癌，約佔垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)總數的0.4%。4例患者都是女性。初次出現的年齡從23歲到54歲不等。2例庫欣病合併促腎上腺皮質激素細胞腫瘤；一例起初是緻密顆粒型促腎上腺皮質激素腫瘤，後來逐漸演變成稀疏顆粒型，而另一例是Crooke細胞腫瘤。一例患者有功能性稀疏顆粒性泌乳素腫瘤，另一例患者有臨床表現為臨床靜默性低分化的PIT1譜系腫瘤。除了三例腫瘤中相對較高的Ki67標記指數(≥10%)外，在最初出現時沒有細胞形態學特徵可以預測隨後的轉移行為。從診斷垂體神經內分泌腫瘤到診斷惡性腫瘤的時間為3到 14年。治療包括生長抑素類似物、外照射放療、包括卡培他濱/替莫唑胺、依維莫司（everolimus）、舒尼替尼（sunitinib）、貝伐單抗、肽受體放射性核素治療(PRRT)等化療。一例患者在最初診斷18年後死於這種疾病，凸顯出這種最終致命的神經內分泌腫瘤的漫長的病程。

表1 四例垂體癌的臨床和病理特點

病例

1

2

3

4

起病時年齡

23

40

49

54

最初病理

分化差的PIT1譜系腫瘤

緻密顆粒形後來是稀疏顆粒型促腎上腺皮質激素細胞腫瘤

Crooke細胞促腎上腺皮質激素細胞腫瘤

稀疏顆粒型泌乳素腫瘤

原發腫瘤的Ki67標記指數（%）

15

4.7

10

20

垂體手術次數

2

2

3

2

轉移

腦（小腦）

縱膈

脊柱

肝臟

脊柱

腦（額顳葉）

藥物治療

聯合使用CAPE/TEM(卡培他濱/替莫唑胺）3個周期化療

SSTA（生長抑素類似物）

替莫唑胺、依維莫司、舒尼替尼、貝伐單抗

多巴胺激動劑、生長抑素類似物

放射治療

外照射治療

外照射治療

外照射治療

結果

疾病進展

疾病穩定

診斷後18年死亡

疾病穩定

病例4.一例54歲婦女，患2.5 cm鞍區腫瘤伴高泌乳素血症(729μg / L;正常範圍1.2-29.9)，多巴胺激動劑治療無效。她接受了經蝶手術。手術時，腫瘤高度纖維化，而且不能被完全切除。腫瘤核的PIT1和ER（雌激素受體）呈強陽性(圖4)；因為廣泛的纖維化和非特異性背景，PRL染色的表現（interpretation）次優（suboptimal），但有高爾基模式的強化反應性（Golgi pattern accentuation of reactivity），與稀疏粒型泌乳素細胞腫瘤相一致。SF1和其他垂體激素染色都呈陰性。儘管希望通過藥物治療來降低泌乳素細胞腫瘤的增殖性，Ki67標記指數仍為20%。第二次手術未能成功使泌乳素水平正常化。以後她發生右側額顳葉腫瘤，活檢證實為轉移性泌乳素細胞癌。她接受外照射放療和生長抑素類似物治療。60歲時，她接受活檢證實L2脊柱椎體轉移性垂體癌。基因檢測結果顯示MEN1:c.1117C>T,表示一個意義不明的序列變體(a sequence variant of unknown significance)。

圖4.該患者有2.5 cm的鞍區腫瘤，伴高泌乳素血症，多巴胺激動劑治療無效；她後來在額葉(a, b)和L2椎體出現與她原發性垂體病變形態相似的轉移性病變，屬於高度纖維化的腫瘤，伴核PIT1 (a)強陽性和ER (b)的反應性；由於廣泛纖維化和非特異性背景，PRL染色效果不佳(c)，但有高爾基模式反應性增強，符合稀疏顆粒型乳泌乳素細胞腫瘤。SF1和其他垂體激素染色呈陰性(未展示)。Ki67為20% (d)。

討論

我們的病例研究表明垂體癌代表約佔所有垂體神經內分泌腫瘤總數的0.4%。在我們的研究中，所有的垂體癌病人都為女性，最初發病年齡在23至54歲；從最初診斷為垂體神經內分泌腫瘤(PitNET)起出現轉移的時間在3年到14年。除了3例腫瘤有相對較高的Ki67標記指數(≥10%)，最初表現時沒有可以預測以後的轉移行為的細胞形態學特徵。

垂體癌惡性變的發病機制仍然未知。有關於RAS基因突變的報道；其他研究則提示ATRX、PTEN和Tp53的變化。應用於診斷的生物標誌物包括galectin-3和p53表達，以及Rb的缺失。據報道，一例患者患有Lynch 綜合征，另一例患者患有SDHB免疫缺陷性促性腺激素細胞癌伴有種系SDHB的突變。高Ki67標記指數是這些腫瘤的一個特徵；然而，並不是所有的Ki67標記指數高的垂體神經內分泌腫瘤(PitNETs)都會進展為垂體癌。2016年發表的薈萃分析強調microRNAs以及細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑，伴有血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶9 (MMP9)、金屬硫蛋白異構體3 (MT3)以及抗凋亡BCL2的在包括腫瘤侵襲、複發和轉移等垂體腫瘤發生中的潛在作用。而垂體癌全面的基因組學全景（comprehensive genomic landscape）尚未得到確定，垂體癌中識別的大多數改變也可以在垂體神經內分泌腫瘤中被發現。由於這個原因，目前還沒有診斷性生物標誌物或細胞形態學特徵，可以準確預測垂體神經內分泌腫瘤會進展出現轉移性行為。

垂體癌有效的藥物治療仍然高深莫測(enigmatic)。當標準的 多巴胺和/或生長抑素類似物失敗後，常會考慮使用靶向藥物。這些藥物中,mTOR抑製劑依維莫司（everolimus）已被廣泛應用於臨床胰腺和其他神經內分泌腫瘤的治療；一例轉移性垂體癌報道可能對靶向治療有應答效應的(actionable）STK11突變，增加依維莫司（everolimus）和放射治療可使疾病暫時穩定。發表的一例報道中，貝伐單抗取得了一些成功。舒尼替尼（sunitinib）是另一個常用於神經內分泌腫瘤的主要的靶向藥物；然而，我們不知道有任何報道顯示該葯成功用於治療難治性垂體癌（refractory pituitary carcinomas）。

接著靶向藥物的就是化療藥物。傳統的藥物在很大程度上是無效的。最近，病例報道提倡使用烷基化替莫唑胺作為一種潛在的有用的治療垂體癌的藥物。這個藥物最初是在多形性成膠質細胞治療中證實有效性從而帶動在垂體癌治療中的應用。一項研究表明，錯配修復蛋白MSH6的狀態可能會影響替莫唑胺治療的應答反應。後來,在替莫唑胺基礎上加用一種口服de15-氟氟尿嘧啶前葯,卡培他濱（capecitabine），被發現具有協同促進細胞凋亡的作用。這是假設卡培他濱（capecitabine）耗盡DNA修復酶O6 -甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶(MGMT)的結果，從而增強替莫唑胺的功效(action)。這些發現很快帶來目前廣泛採用的所謂CAPE/TEM聯合治療神經內分泌腫瘤。然而，迄今為止，很少有報道長期使用這一聯合用藥方案治療垂體腫瘤。因此，值得注意的是，我們研究中的一例病人對口服聯合化療方案沒有顯示出客觀的的應答反應。

免疫治療是最近加入到個性化腫瘤治療中的武器。據報道，一例垂體癌在納武單抗（nivolumab）和伊匹單抗（ipilimumab）治療後，顯示轉移腫瘤有明顯的減縮小以及ACTH水平下降。

PRRT（肽受體介導的放射性核素治療）的使用現在已經成為非手術治療神經內分泌腫瘤的另一個重要的治療手段。使用生長抑素受體激動劑或就在最近的生長抑素受體拮抗劑作為伴侶（chaperones），這些多肽在內化過程中（upon internalization.）釋放β-和γ-射線照射。這種雙重性質能進行有效的細胞毒性的內部照射，同時允許治療後成像用於內部劑量測定。迄今為止，PRRT在PitNET治療中的應用經驗仍然十分有限的。然而，我們預測，PRRT與其他相關放射藥物無疑將成為對包括符合垂體癌診斷標準的患者的難治性垂體腫瘤(refractory pituitary tumors including those meeting the diagnostic threshold of carcinomas)的深入研究的主題。

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