治療系統性紅斑狼瘡，青蒿素的前景如何？
青蒿能否成為狼瘡的另一個突破口？圖片來源：黎潤紅
編者按
2019年6月17日，屠呦呦團隊對外宣布，將雙氫青蒿素（DHA）用於治療系統性紅斑狼瘡（ 簡稱SLE）已獲得臨床一期的安全性檢驗結果，同時表示對於青蒿素治療SLE持「謹慎樂觀」的態度。此新聞一經發出，立刻引發了社會的廣泛關注。
SLE究竟是一種怎樣的疾病？目前對於SLE的標準療法有哪些？這些療法又存在哪些局限性？青蒿素治療SLE的前景又如何？帶著這些疑問，《知識分子》聯繫到了北京大學醫學部風濕免疫學系主任、北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫科主任栗占國教授，請他系統地介紹了目前治療SLE的現狀及未來。
撰文 | 黃宇翔
責編 | 呂浩然
01
什麼是SLE
系統性紅斑狼瘡（SLE）屬於一類慢性自身免疫疾病，即免疫系統錯誤地將自身細胞識別為外來物質進行攻擊。SLE臨床常表現出患者皮膚會出現廣泛紅色的皮疹（又稱蝴蝶斑），令人聯想到被狼咬傷的形象，因此得名「狼瘡」；由於SLE患者的免疫系統會攻擊心臟、腎、關節、血液、中樞神經系統等多個器官，因此具有「系統性」。發熱、疼痛、紅疹及內臟損害等癥狀往往會長時間與SLE患者相伴，對患者造成極大的痛苦。[1]
栗占國介紹，SLE的患病率為70人/10萬人，其中女性發病率約為男性的7-9倍。在中國，目前SLE患者有近百萬人。遺憾的是，我們對SLE發病機理仍有很多未知的地方。栗占國告訴《知識分子》：「由於SLE免疫異常的複雜性，即使經過了這麼多年的研究，至今依然未能對SLE的發生機制了解得十分清楚。」
對於SLE這類自身免疫疾病，栗占國提到了「免疫失衡」一詞：研究者比較確定的是SLE的發生與T淋巴細胞和B淋巴細胞亞群的免疫平衡被打破。在健康的個體中，由於免疫耐受現象的存在，身體的免疫細胞不會貿然攻擊自身體細胞；但在SLE患者身上，一部分T細胞過分活躍，激活那些會攻擊自身的B淋巴細胞。於是，攻擊自身細胞的抗體通過這些B淋巴細胞源源不斷地產生，隨著血液運輸到了身體的各個部分，可謂「所過之處，一片狼藉」。[2]
究竟哪些因素會導致SLE的發生呢？在研究SLE的誘發因素時，研究者一般會從遺傳因素和環境因素兩方面進行考慮。
遺傳因素方面，研究者發現了一系列可能與SLE發病相關基因的變異，目前研究的還不夠清楚；環境因素方面，首當其衝的是性激素的影響。雌激素水平被認為會促進SLE的發生，這也可以幫助人們理解為什麼SLE患者中存在如此懸殊的男女比。其次是病毒的感染，例如研究者發現EB病毒（EBV）、人乳頭瘤病毒（HPV）、巨細胞病毒（hCMV）能通過影響T、B淋巴細胞及自然殺傷細胞的穩態，誘發包括SLE在內的自身免疫疾病。」栗占國介紹道。
此外，流行病學的研究提示，紫外線、某些化學物質、吸煙等環境因素也會增加SLE發生的風險，栗占國告訴《知識分子》。[3,4]
02
目前SLE治療手段有哪些？
為了能幫助眾多SLE患者擺脫疾病的困擾，科學家們在尋找治療SLE藥物的曲折道路上經歷了艱難的探索。栗占國梳理了目前對於SLE主流治療方法的由來和臨床效果。
由於對SLE發病機制理解的不足，缺乏指向的靶點，研究者最早將目光投入到了那些可以非特異性抑制免疫系統活性、緩解炎症反應的藥物上。阿司匹林、糖皮質激素、環磷醯胺在上世紀紛紛被用於SLE治療。這些藥物中不少在今天依然被用於SLE的臨床。但它們的非特異性導致在臨床的使用劑量往往較高，這就帶來了發生副作用的風險。例如，糖皮質激素會引起各種感染、骨質疏鬆、白內障、高血糖、高血壓等不良反應。因此，研究者迫切希望能有更具有特異性的藥物出現。[5]
上世紀中葉出現的羥氯喹原本是治療瘧疾的奎寧類似物氯喹的進化版產物，在二戰期間被發現治療關節炎、紅斑狼瘡有效。1953年，美國軍醫 J.C. Shee 在《柳葉刀》雜誌首先報道了氯喹在緩解美國大兵關節炎、紅斑狼瘡方面的神奇效果。1955年，基於氯喹改進的羥氯喹被美國 FDA 批准上市。羥氯喹在今天依然是臨床上用於SLE治療的主要藥物之一。[5,6]
相比於羥氯喹的誤打誤撞，近二十年來隨著對於SLE發病機理基礎研究的深入，研究者也在探索基於特異靶點的新藥物。例如，既然SLE病人的一部分B淋巴細胞過分活躍分泌攻擊自身的分子，而基礎研究的進展又幫助我們認識了許多控制B淋巴細胞激活的開關分子，如果設計出靶向這些B淋巴細胞開關分子的藥物，是不是就能緩解 SLE 患者的癥狀呢？於是，近些年進行了靶向B淋巴細胞藥物治療SLE的臨床試驗，如針對 CD20 和 BLyS 的藥物，有治療作用，但大樣本對照研究的結果並不盡人意，進一步研究還需進行。[7]
除了B淋巴細胞，研究人員還盯上了更為上游的T淋巴細胞活性調節。近些年來針對 CD40L、ICOSL 等分子的臨床試驗也在如火如荼地開展，部分進入了臨床試驗階段。其中，栗占國團隊及其合作者敏銳地觀察到在SLE患者中，白細胞介素2水平偏低是造成T細胞穩態被打破的幕後黑手。2016年8月，《自然·醫學》（Nature Medicine）報道了用低劑量白介素2調節T細胞平衡，有效治療 SLE 患者的研究成果，並帶動該治療方法在國外SLE患者身上的應用。（附加鏈接：http://zhishifenzi.com/news/medicine/2076.html）[8-10]
03
青蒿素，另一個突破口？
青蒿素用於治療SLE的想法其實由來已久。羥氯喹的例子讓人們意識到抗瘧疾葯竟然可以在自身免疫疾病治療的過程中發揮功效。因此，當以屠呦呦教授為代表的中國科學家們發現青蒿素的抗瘧作用時，就在思考著是否可以將價格低廉、副作用小的青蒿素用於SLE的治療。
上世紀八九十年代，中國科學家開始在SLE動物模型上驗證青蒿素的作用。1997年，安徽蚌埠醫學院附屬醫院的余其斌和高玉祥報道了青蒿琥酯（青蒿素的一類衍生物）治療紅斑狼瘡的臨床研究，結果非常振奮人心。在30例此前接受激素治療病情均沒有明顯好轉的SLE患者中，接受青蒿琥酯後，16例顯效，8例有效，有效率達到了80%。其中，25例出現皮損的患者，皮損全部呈現明顯減輕，其中16例皮損完全消退。這項臨床研究表明青蒿素用於SLE治療的潛力。[11]
2000-2010年，北京的屠呦呦團隊、上海的左建平團隊在BXSB、MRL/lpr等SLE小鼠模型上研究幾種青蒿素衍生物的藥效，結果表明青蒿素衍生物對SLE小鼠的病症具有緩解效果。[12-15]
2015年屠呦呦獲得諾貝爾生理醫學獎，大大推動了青蒿素治療SLE由基礎科研向臨床轉化的速度。今年6月17日之後，雙氫青蒿素（DHA）用於治療SLE的結果得到了媒體的廣泛報道。
栗占國不無感慨的回憶道，「屠先生的成功非常來之不易，她早年就在青蒿素治療SLE的臨床研究上做了很多努力，嘗試聯繫企業支持臨床研究，我本人也儘力協助過與幾家葯企的溝通和商討，但由於當時的國情，找不到合適的投資方，未能實現臨床試驗的開展。可見一個新葯的推出是何等不易。」
不過，栗教授十分認同屠呦呦團隊對於青蒿素治療SLE「謹慎樂觀」的評價：「青蒿素治療SLE在一期臨床試驗得到不錯的結果，說明這個方向在目前是可行的，『謹慎樂觀』一詞非常準確。後續還需要通過二期、三期臨床試驗，我很希望雙氫青蒿素的臨床研究順利，能夠造福於中國乃至全世界的SLE患者。」
青蒿素在治療SLE方面是否會像治療瘧疾一樣大放異彩？問題的答案或許幾年之後才能揭曉。栗占國表示，對於青蒿素在SLE治療中發揮功效的具體機制，還有待進一步的研究工作。
如果青蒿素真的能經歷大樣本臨床試驗的檢驗，證明其安全和有效，無疑是對SLE患者的利好消息。同時，隨著人們對免疫學運作機制理解的逐漸深入，相信未來會有更多可用於SLE治療的藥物問世，使SLE患者受益。
栗占國，主任醫師，教授。現任北京大學人民醫院風濕免疫研究所所長，北京大學風濕免疫學系主任、北京大學臨床免疫中心主任。長期從事風濕免疫病臨床診治，主要研究方向為類風濕關節炎、系統性紅斑狼、乾燥綜合征等自身免疫病的發病機制及免疫治療。
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