中國藥王登頂之路
2015年，是中國製藥行業的新紀元。
從那年起，一場觸動利益，觸動靈魂的存量革命，席捲了中國的藥品監管領域。
去年底，君臨寫過一篇《中國醫藥：改革出牛市》，詳細闡述了改革的具體措施和深遠意義。
在文末，我們深情的寫了一句「致敬改革者，改革出牛市」。
通過這場革命，大量「安全無效葯」陸續退出市場，大批只知營銷不知研發的葯企幡然醒悟，終於把質量放在了優先位置，傳統葯企也開始整合，優勝劣汰進程大幅加速。
而更重要的是，創新葯開始成為指路明燈，將主導未來行業的發展方向。
緊跟偉大的改革邏輯，大批海外科學家回到中國，和風險資本以及產業資本相結合，在大風大浪中奮勇前進，為中國人研發或引進世界領先的新葯。
年初，君臨圍繞一款革命性的抗癌新葯PD-1抑製劑，寫了篇《讓國外醫藥巨頭低頭的中國神葯》。
此文中，我們回顧了PD-1研發的百年歷程，分析了未來投資邏輯，盤點了正在追擊世界頂尖水平的中國生物葯軍團。
恆瑞醫藥、君實生物、信達生物、百濟神州，這四大金剛作為國產PD-1第一梯隊，其中前三者的PD-1產品已獲批上市，正在與外資醫藥巨頭逐鹿國內市場。
君實和信達產品在去年底相繼獲批，恆瑞產品在今年6月初剛剛獲批。
雖然PD-1具有很強的先發優勢，即便恆瑞的PD-1晚了一點，但我們認為，作為咱們A股自己培育起來的本土最強研發葯企 ，恆瑞完全具備後來居上的實力和能力。
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PD-1抑製劑，之所以成為革命性抗癌藥，是因為具有四大特性：
1）廣譜
PD-1的工作機制，簡單來說就是「鬆開免疫系統的剎車」。
如果將人體正常免疫功能比作水流，腫瘤細胞則通過某些機制阻礙水流運行，破壞人體免疫功能。
找到並抑制這些機制，恢復人體免疫系統正常運轉的方法，稱為腫瘤免疫療法，其中最具代表性的，就是PD-1抑製劑。
而免疫系統一旦正常運轉，就會對諸多癌種表現出有效性。
百時美施貴寶的PD-1（O葯），在美國已獲批的有非小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、腎細胞癌、肝癌等11個適應症，後續還包括眾多適應症處於臨床試驗中.
默沙東的PD-1（K葯），在美國已獲批的有黑色素瘤、非小細胞肺癌、胃癌、宮頸癌等12個適應症。
適應症擴大，是PD-1市場擴張的第一推手，而適應性擴大，離不開藥物聯用。
2）聯用
PD-1單獨使用，除了對霍奇金淋巴瘤效果超好外，對其他癌腫效果一般，主要是藥物應答率偏低（10%~25%）。
但可以利用其激活免疫系統的原理，聯合其他抗癌藥（化療葯、靶向小分子葯）增強抗癌效果。
就拿全球第一大癌非小細胞肺癌來說，通過現有的臨床數據綜合分析，PD-1聯合用藥方案，將預期5年生存率從5%提高到15~30%。
K葯的KEYNOTE-001試驗顯示，總的五年生存率平均為23.2% |來源：2019ASCO
要知道，相較於傳統化療甚至靶向用藥方案，這都是翻天覆地的提升，對大量晚期非小細胞肺癌患者而言，長期生存將不再是小概率事件。
所以聯合用藥，打個不恰當的比喻，好比皇帝翻嬪妃牌子。
活好，必得聖恩寵幸。
這就意味著，PD-1是一種基石藥物，未來幾乎決定著其他藥物的生與死。
3）持久
免疫療法，利用的是自身免疫系統，意味著患者一旦對PD-1產生響應，療效維持的平均時間較長，一些案例顯示甚至維持了五年、十年。
這就解決了傳統靶向葯容易出現的耐葯問題，意味著病人能夠持久用藥。
顯而易見，對一款藥物來說，治癒性藥物市場空間不如慢性葯，對患者來說雖殘酷，但好過無葯可用。
4）低副作用
相比傳統放化療，PD-1具備靶向性和調動機體免疫的機理。
人類的免疫系統，已進化的非常複雜，精巧，有一套精確識別自身細胞和異物的強大模式識別能力。
這使得其毒副作用相比過去「殺敵一千自損八百」的放化療明顯降低。
這四大特性，預示著PD-1將是極具商業價值的抗癌藥。
下圖是OK葯從2014Q3上市以來的銷售額，2018年OK葯全球銷售額已超過153億美元，一路飆升。
值得注意的是，2018年前，都是O葯壓著K葯，而K葯聯合化療在2017年5月獲批非小細胞肺癌一線治療後，銷售額逐漸與O葯縮小差距，並實現了反超。
這便是聯合用藥下擴張適應症，再加一線治理方案，帶來的暴力增長邏輯的一個典型例子。
來源：中信建投
所以早已把恆瑞的估值邏輯從化工序列切換到創新葯序列的市場，才會將恆瑞PD-1的消息，作為股價的第一催化劑。
1月4日，恆瑞PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）完成了最後的臨床技術評審，股價觸了4 7帶量採購的底，當天大漲6.44%。
1月28日，因為PD-1評審被停，市場擔憂副作用導致上市延期，股價跳空大跌7.1%。
但當天晚上才發現是虛驚一場，暫停原因是需補充資料，次日股價才開始恢復上漲，後來還無視同期大盤的慘烈調整，股價一直保持著堅挺。
市場深知PD-1的商業底層邏輯，是正反饋上升螺旋。
一方面市場足夠大，而且聯合用藥方案足夠多，還會進一步放大市場。
君臨百分百確信，PD-1將成為中國癌症治療用藥領域皇冠上的明珠，癌症市場名副其實的最大葯。
所以對恆瑞來說，PD-1也不僅僅是一款創新葯那麼簡單，它為恆瑞開啟了一個時代，形勢不是小好、中好，而是大好，決定了恆瑞未來中長期的收入增長的基本盤。
下面，我們就聊一些細節問題。
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從競爭格局看。
海外市場由於OK葯上市時間早，大的適應症已被瓜分完畢，雙寡頭競爭格局已成型。
後來者除非有逆天的臨床數據表現，不然幾乎無翻盤機會。
重點是國內市場。
由於OK葯進入國內的時點是2018年年中，緊接著便是年底的君實、信達，今年年中的恆瑞。
受益葯監改革，創新葯可以優先評審，從遞交上市申請到獲批，大致需要160~230天。
這也意味著進口PD-1先發優勢不明顯，與國產PD-1基本在同一起跑線。
除了四大金剛外，還有大批國產企業處於臨床不同階段，未來國內市場會形成「2 4 X」的競爭局面。
後面的X，君臨認為只有復星醫藥的復宏漢霖有看頭，其三大適應症（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌）已進入Ⅲ期臨床。
競爭的焦點集中在以下幾個環節：
價格
療效
適應症
銷售
價格
從已發布定價方案看，O葯定價區間在22-28萬元，K葯在16-32萬之間。
君實年用藥金額最低，僅9.4萬元，信達是16.3萬，恆瑞則是51.48萬。
雖然看起來更高，但考慮贈藥方案和後期營銷考慮，最後的年用藥金額一定會在10萬左右。
從價格這個維度看，國產葯肯定會在性價比上吊打OK葯，這點毫無疑問。
基於價格維度，可以得出第一個判斷：
進口PD-1短期會解決之前無葯可用那部分「沉澱的需求」，搶佔國內大部分市場。
但隨著國產PD-1上市以及不斷擴展適應症，尤其是在明顯價格優勢下，論長期持久戰，勝利的天平一定會擺向國內企業。
療效
療效方面，目前臨床數據不多，待以後數據進一步豐富，後續再行分析。
從經典型霍奇金淋巴瘤數據來看，恆瑞的PD-1客觀緩解率（ORR）達到84.8%，完全緩解率（CR）達到 30.3%，療效優秀。
來源：叮咚腫瘤科、生物谷
從恆瑞剛提交上市申請的肝癌二線看，客觀緩解率（ORR）達到13.8%，疾病控制率（DCR）達到44.7%，療效也非常不錯。
來源：醫藥魔方
適應症
就是重點環節了。
大適應症，更快的上市速度，可謂競爭中關鍵的關鍵。
下圖是2018年我國男女性癌症發病率。
第一大癌——肺癌中，最大的戰場是非小細胞肺癌適應症。
恆瑞、信達目前臨床進度最快，都處於Ⅲ期。
從首例患者入組時間上看，信達是2016年11月，恆瑞是2017年5月。
雖然時間上恆瑞晚一些，但恆瑞畢竟是老鳥，臨床資源豐富的多，實際入組人數達到419人，而信達只有243人。
樣本量大，數據越紮實，上市獲批概率也更高。
從時間上推算，上市申請或許就在今年底。
注意，恆瑞的是一線治療的臨床試驗。
要知道，一線是最重要的治療，直接決定著患者的生存預後，價值最高。
肝癌上，恆瑞是重點布局，開展的臨床試驗最多，共有5個。
其中針對晚期肝癌二線治療的「SHR-1210在既往經過治療的晚期肝細胞癌患者的II/III 期臨床試驗」已在CDE擬納入優先審評名單，有望在年內獲批。
還有4個試驗，2個處於Ⅲ期，2個處於Ⅱ期，而且大多是與自家的王牌葯阿帕替尼聯用。
我國作為肝癌大國，且肝癌一直是較難治療的一種癌症，靶向藥物較少不說，而且治療效果非常有限，存在大量需求。
從肝癌布局上就可以看出恆瑞的差異化競爭策略和優秀的品種選擇能力。
食道癌，男性發病率8.77%，排第五；女性發病率4.29%，排第八。
恆瑞的相關臨床是聯合化療葯的二線治療，首例入組時間是2017年5月，進度領先。
接下來是百濟神州，首例入組是2018年1月。
根據入組時間推測，年底有望提交上市申請。
來源：葯智、臨床試驗登記平台
從目前的數據來看，在臨床試驗開展數量上看，君實雖然與恆瑞不相上下，但君實大多數都為單葯試驗，恆瑞則是PD-1聯用方案（尤其是獨家的阿帕替尼）布局最廣的企業。
其實品種選擇能力，穩、狠、准，是恆瑞一直以來的核心競爭力。
你看恆瑞三駕馬車，麻醉 癌症用藥 造影。
要不是前景好、壁壘高的仿製葯，諸如三代造影，麻醉三件套等；要不就是獨家的阿帕替尼；又或是改良重磅產品，諸如換劑型、增安全性等，保證產品有差異化。
而品種選擇能力，離不開強大的臨床研究能力，這又是恆瑞另一核心競爭力。
國內能夠開展臨床試驗的主要研究者（PI）——即所謂的項目負責人，就是大主任之類的牛人。
他們數量有限，意味著臨床試驗資源十分寶貴，與這些牛人保持密切合作，是創新葯臨床試驗順利推進的重中之重。
從PD-1各廠家PI牽頭項目數量上看，恆瑞數量最多。
來源：弘則研究整理
換句話說，背靠強大的品種選擇能力和臨床研究能力。
從大癌腫的布局和時間進度上，後續癌種數量儲備以及療效方面。
恆瑞可謂是國產第一梯隊無可爭議的精英選手，優勢非常突出。
銷售
這就是一直以來侵泡在國內醫藥圈子，恆瑞的長項了。
首先是經驗和人脈。
恆瑞在癌症領域深耕多年，腫瘤用藥多品種銷售前三。
有豐富的市場推廣經驗，在國內的腫瘤科醫生和患者中具有強大的品牌影響力和良好口碑。
其次人力和資金投入。
來源：年報整理
在12175人的銷售團隊中，腫瘤產品線大約4000人，銷售費用達到65億，在四大金剛中擁有碾壓性優勢。
更重要的是，恆瑞的銷售隊伍是自建，爬過雪山，走過草地，久經考驗。
一路風霜雨雪隨公司摸爬滾打而來，其他三金剛的銷售隊伍則是拼湊、收編而來。
無論怎麼比較，實力一眼可見高低。
而且有意思的是，2016到2018年，銷售人員接近翻番，但銷售費用卻控制的很好。
道理不難推測。
2016年葯監改革如火如荼，三醫聯動改革方興未艾，過去暗箱操作套路要不靈光了。
恆瑞及時搬舵站隊，推進銷售分線，細分產品市場，由分線產品銷售轉變為按科室銷售，建立學術營銷體系，為創新葯銷售奠定基礎。
及時將銷售線路從「傳統路線」調整到學術營銷路線。
舉個阿帕替尼的例子。
這是一款在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向葯。
但摸著良心說，療效一般，性價比偏低。
當然，胃癌末線極為難治，能稍微延長一點壽命都很難，就這一點說，阿帕替尼確實有功。
在這樣不算有利的條件下，靠著這支銷售團隊，阿帕替尼愣是上市4年即實現17.41億銷售額。
這些寶貴的創新葯推廣經驗，都將幫助恆瑞的PD-1迅速佔領市場。
基於適應症和銷售兩個維度，可以得出第二個判斷：
國產PD-1之間，第一梯隊的四大金剛有望拿下國產絕大部分市場份額。
其中恆瑞則憑藉其在銷售、適應症以及聯合用藥方面的優勢，預計將拿下最大的市場份額。
3
前文中，君臨說「PD-1為恆瑞開啟了一個時代。」
並不誇張。
如果觀察恆瑞的臨床管線，可以清楚的看到恆瑞的戰略重心正是所謂的：
緊密團結在以PD-1為核心的抗癌藥周圍，形成有恆瑞特色的抗癌產品方陣。
疊加恆瑞現有的優勢，可以說其未來前途無量。
從這個角度，我們再談談眾人最關心的恆瑞估值問題。
絕對值上看，動態PE高達61，對一個80%收入依舊依賴仿製葯的企業來說，並不低。
為什麼市場這幾年給了恆瑞明顯的估值溢價呢？
很簡單，研發已幾乎全面轉型創新葯了。
仿製葯，基本上暫停了，新的臨床主要是做改良型新葯。
國家定義的1類新葯中，有12個處於Ⅲ期臨床；6個處於臨床Ⅱ期，而且已基本實現對主流大病靶點全面布局。
來源：Insight，長江證券
鑒於此，恆瑞目前估值，不能算高。
當然，估值是一個仁者見仁的問題，我們建議從以下兩方面思考：
1、估值方法論
仿製葯，是競爭激烈的化工製造業，依靠銷售團隊地推掃樓，更像消費行業，收益呈線性。
而創新葯，會從無到有填補市場空白，一旦獲批會迅速放量並達到銷售峰值，收益呈非線性。
那麼用線性收益的估值思維，去給非線性收益的創新公司估值，是牛頭對馬嘴。
這一點，可以參考君臨前期文章，理論與實踐相結合的《科創板屠龍刀！教你如何給創新葯估值》。
文中，我們旗幟鮮明指出「創新葯賺估值的錢」。
2、會計核算
2018年，恆瑞營收174億，凈利潤40.66億，研發投入26.7億，占營收比重為15.33%。
大家知道，恆瑞的研發投入全部費用化，雖然看起來符合會計的謹慎性原則。
但我們思考下，一款創新葯在專利期內，至少也有5~10年能產生收益，假若一年就攤銷完了，是不是也有些不合理。
就算考慮研發失敗，5年，甚至3年攤銷也說得過去。
不過話說回來，君臨印象中，恆瑞還鮮有失敗經歷。
當然，會計處理方法各有道理，也有很多細節，這裡不做深究，但恆瑞將研發支出全部費用化，直白說，就是隱藏了部分利潤。
投資充滿著風險，我們不能拍拍腦袋就能輕易做出的決定。
除了基本面的機會分析，還需要對財務風險、業績確定性、業務競爭格局等進行更深入的考察。
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作者：君臨團隊.
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