腸道中有害蛋白順著迷走神經進入大腦殺死腦細胞，導致帕金森

《細胞》子刊！腸道中有害蛋白真能順著迷走神經進入大腦，殺死腦細胞，導致帕金森病，科學家首次完整證實這一過程丨科學大發現

先是前列腺癌細胞可以召喚神經幹細胞，千里迢迢通過危險的血道進入腫瘤；後是人體能不能正常分泌胰島素，居然要腸道微生物說了算。

在感嘆於科學家研究成果神奇之餘，奇點糕常常想一個問題：人體究竟是不是由多種智慧生命組成的複合體啊？

這個問題還沒想明白，我又被約翰霍普金斯大學Ted Dawson教授團隊的一項研究震驚到了。他們基於自己開發的全新小鼠模型，首次給「帕金森病起源於腸道」提供了完整、堅實的證據。

Dawson教授團隊將病原蛋白α-突觸核蛋白注射到小鼠的十二指腸和胃的肌肉層之後，他們觀察到有害的α-突觸核蛋白順著迷走神經擴散進入大腦，導致產生多巴胺的神經元大量死亡，最終小鼠表現出認知和運動障礙等帕金森病癥狀。

切斷迷走神經可以阻止有害的α-突觸核蛋白進入大腦，避免帕金森病癥狀的出現。Dawson教授團隊的這項重要研究成果，於近日刊登在《細胞》旗下的著名期刊《神經元》上。

▲Ted Dawson教授（來源：約翰霍普金斯大學官網）

說起這個帕金森病的「腸道起源假說」，我們不得不把時間往回倒推16年。

2003年，任職於德國歌德大學的解剖學家Heiko Braak在不怎麼引人注意的期刊Neurobiology of Aging上發表了一篇論文[2]。

就是這篇論文奠定了帕金森病的分期理論，現在是神經科醫生必須掌握的技能；也是基於這篇論文的研究成果，「帕金森病起源於腸道」這個驚世駭俗的假說才被大眾所熟知。

Braak提出這個假說的過程並不是那麼容易。據說，當時他老人家整日泡在實驗室研究帕金森病患者大腦及周圍神經系統的變化，開始也是被各種不同表現形式折騰的暈頭轉向。於是他根據患者病情的輕重，以及大腦和周圍神經系統的變化，做了一個表格。

正是基於這個表格中患者大腦和周圍神經病情漸進的變化，他才大膽地提出了「腸道起源假說」。簡單來說就是，帕金森的病理學最初起源於胃腸道，而它們又會通過遍布胃腸道的迷走神經逆行進入大腦，最終導致病發。

▲工作中的Heiko Braak真帥（scienceofparkinsons.com）

近年來，大量的證據間接證明了「腸道起源假說」的可靠性。

例如，去年一項發表在《科學·轉化醫學》上的研究[3]，發現闌尾切除竟與帕金森發病風險降低19.3%相關，腸道起源說再添力證。2017年《神經病學》雜誌也發表過一項研究[4]，顯示那些迷走神經被切斷的人，帕金森發病風險竟然降低了32%。

東北大學李家驛教授團隊於2014年，在小鼠模型中首次證實，將帕金森病患者腦中異常摺疊的α-突觸核蛋白注射到小鼠腸道，確實能夠沿著迷走神經進入大腦[5]。不過，這個研究沒有探討這個現象對帕金森病理學的影響，稍顯不足。

在Dawson教授看來，上面的所有證據都不夠充分，帕金森病的「腸道起源假說」還差最後的臨門一腳。Dawson教授認為，這最後的一腳，得靠合適的小鼠模型來完成。

歷經數年的研發，那個合適的小鼠模型終於出現了。

▲大腦的圖片總是讓人著迷（來源：Asian Scientist Magazine）

有了合適的小鼠模型，Dawson團隊做的第一件事情就是在小鼠身上重現Braak在2003年的發現。

他們首先將有害的α-突觸核蛋白注射到小鼠的十二指腸和胃的肌肉層，然後在1月、3月、7月和10月，用免疫組化的方法，分別觀察小鼠外周神經和大腦中有害α-突觸核蛋白分布和水平。

確實發現有害α-突觸核蛋白隨著時間的推移，逐漸擴散到小鼠大腦。如果切斷小鼠的迷走神經，有害α-突觸核蛋白就不能進入小鼠的大腦。

▲有害α-突觸核蛋白隨時間的分布變化

這表明，有害α-突觸核蛋白確實是沿著迷走神經進入大腦。

同時他們還發現，如果小鼠體內編碼α-突觸核蛋白的基因被敲除，喪失自主合成α-突觸核蛋白的能力，有害α-突觸核蛋白也不能擴散到大腦。這個發現證明有害α-突觸核蛋白具有朊病毒的特點。

▲只有小鼠的迷走神經完整，且編碼α-突觸核蛋白基因安在的情況下，

有害α-突觸核蛋白才能擴散到大腦

最關鍵的部分是，在有害α-突觸核蛋白通過迷走神經擴散到大腦之後，研究人員不僅觀察到了分泌多巴胺的神經元大量死亡。他們還觀察到，小鼠表現出於帕金森病相似的認知和運動功能障礙和焦慮等癥狀。

切斷迷走神經，就可以預防上述癥狀出現。

總的來說，這項研究表明錯誤摺疊的α-突觸核蛋白可以沿著迷走神經從小腸傳播到大腦，阻斷傳播途徑可能是預防帕金森病的關鍵。此外，這個研究也證明，他們開發的小鼠模型是研究帕金森病的合適模型。

不過，Dawson團隊更感興趣的是，有害的α-突觸核蛋白究竟是如何跨越迷走神經的萬水千山，最終殺到大腦的。如果能找到有害的α-突觸核蛋白穿越的機制，或許就找到了預防或治療帕金森病的鑰匙。

參考資料：

[1].Sangjune Kim, Seung-Hwan Kwon, et al. Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson』s Disease[J]. Neuron, 2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.035

[2].Braak H, Tredici K D, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson"s disease.[J]. Neurobiology of Aging, 2003, 24(2): 197-211.

[3].Killinger B, Madaj Z, Sikora J W, et al. The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson』s disease[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10(465).

[4].Bojing Liu, Fang Fang, et al. Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register–based matched-cohort study. Neurology, April 2017；DOI: 10.1212/WNL.0000000000003961

[5].Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats.[J]. Acta Neuropathologica, 2014, 128(6): 805-820

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