研究發現原癌基因新靶點 可讓癌細胞「自殺」

上世紀80年代，科研人員發現了一個名為MYC的原癌基因。當這種基因在突變或過度表達時，會導致細胞無限分裂增殖，從而導致腫瘤惡化。

多年以來，科研人員一直將MYC作為抗癌治療靶點，試圖研發出可阻斷MYC基因的藥物，卻始終未能成功。

近日，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員找到了「攻擊」MYC原癌基因的新途徑，即阻斷ATF4蛋白質，導致癌細胞自身產生過多的蛋白質並死亡。

該研究近期在英國著名雜誌《自然》子刊《自然細胞生物學》上發表。

過往研究證明，MYC基因參與調控細胞分裂、生長到細胞凋亡、分化的正常生理過程。當MYC調控異常時，它會促進多種癌症，如胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、淋巴瘤形成。在一半以上的人類癌症中MYC基因發生了改變，它往往與非常具有侵襲性的腫瘤相關。

MYC是一個非常複雜的標靶，作為一種轉錄因子，它影響許多基因的表達，正因為參與的細胞過程複雜，加劇了藥物研發的困難。

理查德·張伯倫放射腫瘤學教授康斯坦丁諾斯·庫曼尼斯博士領導的研究小組此前曾表明，激酶PERK是MYC活化後的一條關鍵下游通路。

然而，接下來的研究發現，阻斷PERK並不能控制腫瘤生長，因為MYC還有第二條下游通路可以選擇，叫做GCN2激酶。

因此，研究人員決定進一步向下游尋找突破口來對抗MYC基因。他們發現，ATF4蛋白分子正位於兩條下游通路匯合的交點上，這意味著通過靶向ATF4蛋白分子也許就可以更好的阻止腫瘤細胞的生長。

研究還發現，ATF4蛋白參與調控MYC靶向的多種基因表達，其中有一種叫做4E-BP1的蛋白，它可負責調控mRNA的翻譯，使蛋白合成保持平衡。

研究人員在人類大腸癌細胞系中嘗試敲除了ATF4的後果，發現其表達降低之後，MYC活化造成蛋白質不斷堆積，腫瘤細胞最終因代謝壓力過強，死於這種「自殺式」內部應激。

在淋巴小鼠模型中，研究團隊進一步證實了這一機制的效應。去除ATF4基因後的一組小鼠，腫瘤細胞停止生長，相比對照組，小鼠的無腫瘤生存期和總生存期都得到了顯著延長！

結果表明，通過阻斷MYC-ATF4通路是治療癌症的一種潛在方法。

儘管針對MYC的挑戰困難重重，不過一些生物技術公司仍在追求這一戰略。例如，Aptose Biopharma正在對其MYC抑製劑APTO-253進行早期人體試驗，該試驗曾在2015年被FDA叫停。

研究人員表示，他們還將繼續研究這種間接攻擊MYC的方法，弄清楚MYC-ATF4通路中是否有其他潛在靶點，以及阻斷ATF4是否會在人體中產生其他脫靶效應。

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