根除幽門螺桿菌不僅不破壞胃腸道微生態，反而有益於其恢復？

導言

根除幽門螺桿菌（Hp）有助於降低胃癌發病風險，但其對腸道微生物群的影響已引起公眾的關注。近日，一項探討鉍劑四聯方案對胃腸道微生物群的短期和長期影響的研究公布了結果，讓我們一起看看吧。

眾所周知，Hp感染可引起胃炎、消化道潰瘍、淋巴增生性胃淋巴瘤、甚至胃癌。諸多臨床研究表明，早期Hp根除治療，特別是在癌前病變發展之前，可有效降低胃癌風險。因此，日本和韓國等一些國家開展了全國性根除治療作為預防胃癌的主要方法。

隨著抗生素（尤其是克拉黴素或甲硝唑）耐藥性的增加，鉍劑四聯方案成為我國一線經驗Hp根除方法，包括質子泵抑製劑（PPI）、鉍劑和兩種抗生素。PPI和抗生素等藥物被認為是破壞腸道微生物群組成的重要因素。PPI改變胃腸道pH值，延緩胃排空率，直接影響腸道微生物群和腸道病原體的存活。而抗生素會改變人類腸道微生物群的分布、基因組學和功能，廣譜抗生素減少細菌多樣性，同時擴大和破壞特定菌群的分布。越來越多的證據表明，腸道微生物組的生態失調顯著影響人體的病理生理學，並與多種疾病相關。

最近，由於人們對於廣譜抗生素以及PPI的顧慮限制了大規模根除治療策略，一些研究探索了根除Hp對腸道微生物組的影響，研究結果尚存爭議。然而，已發現Hp感染導致胃腸道微生物群的生態失調可能在Hp相關疾病中起作用。因此，目前尚不確定根除Hp對胃腸道微生物群是造成危害還是獲益更多。

研究如何進行？

研究共納入10例無癥狀的Hp胃炎患者採用鉍劑四聯方案治療14天，7例無Hp感染的年齡匹配成人作為健康對照。在第0周，第6周和第26周從Hp陽性患者收集糞便和胃黏膜樣品，同時從健康對照組收集糞便樣品。通過16S rRNA基因測序分析胃腸道微生物群。

Hp根除治療對胃微生物群的影響

1. Hp根除之後微生物群Alpha多樣性

逐步增加

研究比較了基線（第0周），根除後4周（第6周）和根除後24周（第26周）胃活檢樣本中的微生物生物多樣性。Alpha多樣性顯示，第26周的胃黏膜微生物群多樣性顯著高於第0周和第6周。Hp定植情況並不影響該結果。這些結果表明，胃微生物多樣性恢復到正常可能需要一些時間，這與既往Hp定植多少無關。在第0周與第6周，以及第0周與第26周的Beta多樣性分析中，Hp感染者的胃微生物群落結構與根除後相比有顯著差異。

2. 有益菌增加，有害菌減少

在根除之前和之後在受試者的胃黏膜中觀察到明顯的菌群差異（見圖1）。變形桿菌（Proteobacteria）在Hp陽性者中丰度幾乎達到90％，並且在根除後第6周其相對丰度顯著降低。與第0周相比，厚壁菌（Firmicutes）和擬桿菌（Bacteroidetes）的相對丰度在第6周顯著增加。此外，與第6周相比，以上這些菌群在第26周持續變化。除了Hp菌群數量降低外，其他屬（包括乳酸桿菌Lactobacillus，Prevotella_9和雙歧桿菌Bifidobacterium）的數量顯著增加，特別是在根除後第26周與基線相比，表明根除Hp有助於其他胃內細菌的恢復。與第6周相比，Prevotella_9、擬桿菌Bacteroides和乳酸桿菌的相對丰度在第26周升高，而鏈球菌Streptococcus、嗜血桿菌Haemophilus和奈瑟氏球菌Neisseria的相對丰度減少。

3. 根除Hp後疾病相關途徑關閉

與Hp感染相關疾病的發生髮展途徑，包括脂多糖生物合成，脂多糖生物合成蛋白，細菌運動蛋白和細菌趨化性，Hp感染組相比根除組更為活躍。相比之下，與根除前相比，根除後4周和24周恢復了正常生理途徑，如糖酵解/糖異生，甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝，以及磷酸戊糖途徑（見圖2）。

Hp根除治療對腸道微生物群的影響

1. Hp根除治療後微生物群趨於健康群組

在Hp陽性組和健康對照組之間發現糞便微生物群落結構存在顯著差異（P= 0.01），而Hp根除後與健康對照組之間未發現顯著差異。研究將Hp感染組的樣本與健康對照組分開聚類，根除後4周和24周逐漸接近健康對照組。Alpha和Beta微生物多樣性在第6周和第26周之間沒有顯著差異。

2. 潛在有益菌增加，有害菌減少

在細菌門層面，與健康對照相比，Hp陽性組中變形桿菌、放線菌（Actinobacteria）和酸桿菌（Acidobacteria）的相對丰度顯著增加。在根除治療後24周，厚壁菌的相對丰度增加，而擬桿菌和變形桿菌與治療前和根除後4周相比減少。然而，在根除後4周和基線之間未觀察到細菌門的顯著差異。

在細菌屬的層面，與健康對照相比，Hp感染組中Subdoligranulum和乳酸桿菌的相對丰度顯著降低，而Alistipes過量。有趣的是，這些細菌屬的生態失調在根除Hp後部分恢復，與第0周相比，在第26周時，乳酸桿菌和Blautia的量增加，Alistipes的量減少。與第6周相比，潛在有益的細菌屬，例如Blautia和Eubacterium hallii，在第24周大部分富集。

3. 根除Hp後疾病相關途徑關閉

與健康對照相比，Hp陽性組顯著增加參與其他氨基酸的代謝以及神經退行性疾病相關的KEGG途徑的標誌物，並且與根除後24周相比，Hp陽性組顯著存在更多的傳染病、代謝疾病等相關途徑。

這一結果與過往研究有何異同？

由於胃的酸性環境，已經假定胃內沒有任何細菌的定植。然而，最近高通量測序已經揭示，除了Hp之外，人胃內還有複雜的微生物群落。使用基於測序的方法，大量研究表明Hp陰性個體具有高度多樣化的胃微生物群，其主要由四種細菌門：厚壁菌、擬桿菌、變形菌和放線菌。相比之下，在Hp感染者中，Hp是胃中佔有絕對優勢的細菌，導致微生物多樣性顯著降低。已有大量比較Hp陽性和Hp陰性之間胃微生物群組成差異的研究證實了這一情況。

目前，大量研究表明，Hp感染不僅影響胃微生物群的結構，而且還誘導人和動物模型中腸道微生物群的改變，其所誘導的腸道微生物群的生態失調可能與某些疾病有關，但需要進一步的研究。

抗生素對腸道微生物群的影響長期以來一直是實施根除Hp的關注點。雖然一項研究報告了在三聯方案7天療程後腸道微生物組的失衡，但另外兩項研究顯示，鉍劑四聯方案根除治療後腸道微生物群出現短期失調，並且微生物豐富度和組成減少並非永久性的。本研究結果提示，根除治療後4周，微生物組的多樣性會逐漸恢復，根除治療後24周患者腸道微生物群的結構與治療前顯著不同，但與健康對照組相似。此外，組成分析顯示，在根除Hp感染的患者中，致病性Alistipes細菌的數量增加，在根除後第24周減少，而在根除前減少的有益菌如Blautia和乳酸桿菌治療後恢復。基於這些累積數據，作者推測根除Hp可以部分恢復而不是破壞胃腸道微生物群的平衡，但仍需要更大的樣本量來進一步驗證。

得出了怎樣的結論？

Hp感染會導致無癥狀年輕成人胃腸道微生物群的改變。在根除治療後，可以糾正Hp在胃黏膜中的控制地位以及微生物多樣性的降低。除胃微生物群外，在Hp陽性患者中觀察到腸道微生物群的紊亂。根除Hp後腸道微生物群的結構和組成與健康對照相似，但與根除前不同。表明Hp根除治療可以恢復而不是破壞胃腸道微生物群的平衡，從而預防Hp相關疾病，特別是阻止胃癌的發展。

翻譯編輯自：He C, Peng C, Wang H, et al. The eradication of Helicobacter pylori restores rather than disturbs the gastrointestinal microbiota in asymptomatic young Adults. Helicobacter. 2019;00:e12590.

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