Science：幹細胞「選專業」或依靠一系列二元選擇

一項研究揭示了小鼠神經嵴細胞分化的機制，為研究多種類型的細胞分化乃至癌症的發生提供了新的線索。

圖片來源：Pixabay

來源 Harvard Medical School

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審校 劉悅晨

編輯 戚譯引

人體由數百種細胞組成，其中有在視網膜中感光的視錐細胞，有在心臟中泵送血液的心肌細胞，還有在腎臟中過濾代謝廢物的腎單位，等等。它們已經經過特化，極其精確地執行著各自的工作。

然而，這種複雜性掩蓋了一個事實：這數萬億個高度特化的細胞，都源於同一個原胞。

這些原始的、未分化的細胞如何選擇它們的最終命運呢？幾個世紀以來，這個問題一直令生物學家們感到困擾。

如今，來自哈佛醫學院（Harvard Medical School）、卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institutet）和維也納醫科大學（Medical University of Vienna）等研究機構的科學家們發現了細胞命運決定的新線索，揭示了在細胞分化背後分子水平上的邏輯。

這項研究成果發表在 6 月 7 日的《科學》（Science）雜誌上。該論文對小鼠的神經嵴組織進行了研究，結果表明，細胞在走向成熟的過程中面臨著許多相互競爭的選擇，並通過一系列的二元選擇走向最終命運。

哈佛醫學院布拉瓦特尼克研究所（Blavatnik Institute）生物醫學信息學副教授、本研究的共同資深研究員彼得·哈爾琴科（Peter Kharchenko）說：「原胞可以分化成為任何細胞，但這個選擇是如何實現的呢？我們的研究試圖定義細胞選擇背後的分子邏輯。我們相信這些結果有助於我們理解細胞如何讓它們自己向特定的命運發展，以及細胞分化過程中可能出現的問題。」

研究表明，神經嵴細胞的選擇共有三個階段：

第一階段，競爭性遺傳程序被激活，互相爭奪原胞的注意力；

第二階段，原胞逐漸偏向其中一個遺傳程序；

第三階段，細胞作出最終選擇。

研究人員提醒說，到目前為止，他們的發現只適用於神經嵴細胞，但同樣的研究方法也可以用來探索其它組織中的細胞分化。他們補充，目前還不清楚其它組織、器官和有機體是否遵循類似的細胞分化機制。

研究人員說，這項研究結果不僅揭示了生物學研究中的一個基本問題，還有助於闡明為什麼有的幹細胞在分化過程中會「選錯方向」，最終演變成惡性腫瘤細胞。此外，這一發現還有助於開發生產醫用人造神經組織的新技術。

該論文的共同資深作者、卡羅林斯卡學院和維也納醫科大學的高級研究員伊戈爾·阿達米科（Igor Adameyko）說：「我們希望這項研究能為研究神經嵴細胞的多樣性提供一個新窗口，幫助我們理解細胞分化成為顱面部、心臟和感官組織的正常發展路徑，並且解釋細胞發育的過程中導致分化異常的一些病理『彎路』。這些發現不僅對理解有關細胞分化的基本生物學原理至關重要，並且能為以後的治療策略提供有用的信息。」

未選擇的路

研究人員追蹤了小鼠神經嵴組織中原胞的成長軌跡。神經嵴組織是由外胚層產生的細胞群，外胚層是胚胎在發育過程中形成的重要的原代生殖細胞層之一。原胞產生各種類型的細胞，包括大腦、脊髓和身體其它部位的不同神經細胞、成色素細胞，以及構成顱面部的骨骼、軟骨和平滑肌細胞。

為了追蹤這些原胞分化成不同特化細胞的抉擇過程，研究人員使用了單細胞測序技術，該技術允許我們觀察單個細胞的遺傳變化，每次僅觀察一個細胞。研究人員以決策樹的形式繪製出細胞的軌跡，軌跡上有一系列的分支。為了確定細胞的抉擇順序，以及細胞如何遵從既定的命運，科學家們跟蹤了單個細胞的 RNA 變化速率。RNA 的變化通過基因表達和蛋白質產生速率的變化來衡量，RNA 變化發生在細胞開始執行基因的指令並進行自我轉變時，而當遺傳程序被激活或沉默時，RNA 的產生速率也會隨之改變。

細胞中存在調節各種細胞功能的遺傳程序，即一些相互競爭的基因群。令研究人員非常驚訝的是，分析表明這些相互競爭的基因群同時推動細胞朝著不同的方向進行發育。當細胞選定一條路徑後，一個遺傳程序變強，而另一個遺傳程序變弱，從而允許細胞朝著自己選定的路徑發育。

分析表明，細胞會面臨一系列的二元選擇，每一個後續的選擇都會進一步縮小細胞特化的選擇範圍。例如，神經嵴細胞「旅程」的第一個分歧，就是必須選擇是成為感覺神經細胞還是另一種類型的細胞；在下一個岔路口，神經細胞必須在成為膠質細胞（一種支持和保護神經元的細胞）和神經元細胞之間做出選擇。由此類推，完成一系列選擇後，細胞達到最後的狀態。

科學家們想要回答的下一個問題是，細胞是如何走向特定的命運的。

「細胞是慢慢地開始啟動推動它走上正確道路的分子機制，還是另有發展機制呢？」哈爾琴科說。

研究結果表明，不是單個基因獨立影響細胞的選擇，而是與不同命運相關的整個基因群同時被激活，並且爭奪細胞的注意力。細胞越接近決策的岔路口，這兩種基因程序的共同激活程度就越高，每個基因程序在不同的方向召喚細胞，例如，讓細胞在成為頜骨細胞和神經細胞之間做出選擇。

觀察結果表明，細胞只有在兩個程序都被部分激活後才會做出選擇，這樣它就能在決策之前為兩個備選方案都做好準備。一旦細胞做出選擇，不相關的基因程序就會被沉默。

哈爾琴科說：「這一發現相當令人吃驚。我們原以為會看到一些更簡單的機制，例如細胞表現出對一種選擇的早期偏好。相反，我們觀察到細胞為兩種選擇都做了準備，考慮了兩種選擇，然後才做出決定。」

阿達米科說，這些發現表明，「一個複雜的、長期的信號衝突經歷讓細胞逐漸為一系列可能的結果做好準備，這一過程的終點是細胞將這些選擇提煉為單一的可實現的選項。」

研究人員提醒道，他們的發現揭示的是發生在細胞內部的決策事件以及針對決策的執行方式，而不是真正導向最終選擇的因素。這些因素很可能是來自細胞周圍環境的外部信號，而不是來自細胞內部的信號。然而，當相關的外部信號到達時，細胞必須做好響應的準備。

哈爾琴科說：「我們看到的是細胞如何為選擇做準備，並準備好對一個或另一個信號的召喚做出反應。某些因素把細胞推向某個選擇方向，但我們仍然不知道起催化作用的是什麼。」

走上歧路的細胞

這些觀察結果可以幫助科學家了解細胞如何成熟並履行它們的職責，但同樣重要的是，它也可以幫助科學家了解細胞可能會以怎樣的方式偏離正確的軌道，開始失控的分裂，這是癌症的主要特徵。例如，這些發現可以闡明腫瘤細胞群的多樣性，揭示成神經細胞瘤等兒童癌症的抗藥性背後的分子機制。成神經細胞瘤是由未成熟的神經細胞產生的腫瘤。

多種類型的癌症都起源於神經嵴細胞系，包括周圍神經系統腫瘤，以及某些內分泌腫瘤和黑素瘤。研究人員說，儘管細胞特化是一個受到嚴格控制的過程，但分化錯誤仍然有可能發生，並導致惡性腫瘤。

哈爾琴科說：「有跡象表明，神經嵴腫瘤是由於細胞無法走出分化道路上的岔路口、一直卡在那裡而產生的。在未來的研究中，我們想找出細胞何時脫離它的目標路徑，並開始過度增殖。」

研究人員說，對人類神經嵴組織進行類似的分析，詳細了解發生在這些關鍵時刻的精確的分子事件，以及細胞是否能夠解決這些問題，將是理解伴隨正常和異常分化發生的遺傳程序變化的重要一環。

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