同一個器官中的細胞，「年紀」並不一樣大

索爾克生物研究院的科學家發現許多器官中混雜了年輕的和年老的細胞和結構，這些壽命極長的細胞或結構將讓我們對與年齡有關的疾病有更深入的了解。

研究第一作者 Rafael Arrojo e Drigo 和資深作者 Martin W. Hetzer。圖片來源：Salk Institute

來源 Salk Institute

翻譯 胡琦琳

審校 劉悅晨

編輯 戚譯引

科學家曾經認為神經元或心臟細胞是身體中壽命最長的細胞。日前，索爾克研究院（Salk Institute）研究人員發現，老鼠的大腦、肝臟和胰腺中有大量壽命極長的細胞和蛋白質，其中一些與神經元的年齡一樣大。該研究證明了「年齡鑲嵌現象」（age mosaicism），相關論文於 2019 年 6 月 6 日發表在《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜誌上。該團隊使用的研究方法幾乎可以應用在身體的任何組織上，從而為分化細胞的終生功能、細胞在衰老過程中對於蛋白質的質量、完整性，及重要細胞結構的控制提供了寶貴信息。

「我們非常驚訝地發現，一些細胞結構與它們所在生物體的年齡基本一致。」索爾克研究院副主管、本研究資深作者 Martin Hetzer 教授說，「這表明細胞的複雜性遠比我們之前想像的要高，改變著我們對大腦、心臟和胰腺等器官衰老機制的理解。」

大腦中大多數神經元到了成年期就不再發生分裂，因此它們會經歷時間較長的生命周期，以及與年齡相關的衰老過程。但由於技術限制，很難確定大腦之外其他細胞的壽命。

「生物學家曾提出過疑問，生物體細胞的年齡有多大呢？學界普遍認為神經元的年齡較大，而身體其它的細胞相對年輕，而且在生物體的整個生命周期內都有再生。」本研究第一作者、索科爾科學家 Rafael Arrojo e Drigo 說，「我們開始思考是否在某些器官中也有和大腦神經元一樣長壽的細胞。」

研究人員已知大多數神經元在生命周期內不會被替換，所以可以將它們作為「年齡基線」與其它未分裂的細胞進行對照。研究團隊結合電子同位素標記法和一種混合成像方法（MIMS-EM），對大鼠模型中年輕、年老的細胞和蛋白質的年齡、以及大腦、胰腺和肝臟細胞的替換過程進行了可視化和量化分析。

為了驗證他們的方法，科學家們首先確定了神經元的年齡，發現正如人們猜想的那樣，這些神經元的年齡和生物體年齡相仿。令人驚訝的是，排列在血管中的細胞，即內皮細胞，也和神經元的年齡一樣。這意味著在非神經元細胞中，也有一些細胞在整個生命周期中都不會發生複製或替換。

胰腺是負責維持血糖水平和分泌消化酶的器官，同樣由不同年齡的細胞組成。研究人員一直很困惑，胰腺其中的一部分，即胰島，居然是由相互連接的年輕細胞和年老細胞組成。一些釋放胰島素的 beta 細胞終生複製，相對年輕，而另一些細胞不分裂，與神經元類似，壽命較長。還有一類細胞完全不發生分裂，它們是 delta 細胞。胰腺就是年齡嵌合的典型例子，雖然是一群相同的細胞，但它們的壽命卻並不相同。

胰島中細胞的同位素成像。較老的細胞呈現出黃色或粉色調，較年輕的細胞呈現藍綠色調。圖片來源：Salk Institute

先前的研究表明肝臟具有在成年期再生的能力，因此研究人員選擇這個器官，希望能觀察到相對年輕的肝臟細胞。但他們驚訝地發現，健康成年老鼠體內絕大多數肝臟細胞都和動物的年齡一樣。相對地，排列在血管中的細胞和肝星狀細胞的年齡較小。因此，肝臟也具有年齡嵌合現象，這也為這一器官的再生研究指出了一種潛在的新途徑。

在分子水平上，研究人員在長壽細胞中觀察到了具有年齡嵌合現象的蛋白質複合物，如在胰腺和神經元 beta 細胞的原纖毛（primary cilia，細胞外的毛髮狀附屬物）中蛋白質年齡跨度很大。但肝臟的細胞與之相反，根本不包含長壽的蛋白質。

加州大學聖地亞哥分校醫學院（UC San Diego"s School of Medicine）的神經科學傑出教授、與 Hetzer 共同領導了這項研究的 Mark Ellisman 說：「多虧了新的可視化技術，我們才能比以前任何時候都能更為精確地確定細胞及其內部超分子複合物的年齡。這為研究健康和疾病狀態下，所有的細胞、組織和器官打開了新的大門。」他的實驗室，國家顯微鏡和成像研究中心（National Center for Microscopy and Imaging Research），開發並提供了相關的多尺度和多模式顯微鏡組織成像方法。這些方法提供了讓這項研究得以進行的關鍵新技術。

「確定成年生物體中細胞和亞細胞結構的年齡，為深入了解細胞的維護和修復機制、以及成年後不斷積累的遺傳變異對於健康和疾病的影響提供了新的見解。」 Hetzer 補充，「最終的目的是利用這些機制，防止或延緩與年齡有關的、因細胞自我更新能力下降引起的器官衰退。」

接下來，研究者們將繼續探尋核酸和脂質在年齡上的差異。他們還想了解年齡嵌合體與健康以及 II 型糖尿病等疾病之間的關係。

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