Nature：當免疫細胞侵入衰老大腦後……

新聞 07-08

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近日，美國斯坦福大學醫學院的一項研究表明，免疫細胞能夠浸潤到衰老大腦中稀少的新生神經細胞中。我們有充分的理由認為這些闖入者「居心叵測」。在對培養細胞和活體動物的實驗表明，它們分泌的一種物質能使這些新生神經細胞「窒息而死」。

雖然該研究中的大部分實驗都在小鼠中進行，但是該研究的核心發現，被稱為殺手T細胞的免疫細胞侵入到神經源性生態位（大腦中產生新神經細胞或神經元的特殊區域）在屍檢的人腦切片組織中得到了證實。

研究結果可以加速尋找體內促進老年人大腦功能普遍惡化的分子，並找到可能延緩甚至逆轉這種惡化的治療方法。這項發現還打破了認為健康大腦不受免疫細胞侵襲的教條觀點，而免疫細胞不受限制地進入器官可能會造成損害。該研究近日已發表在《Nature》上。

該研究通訊作者、遺傳學教授Anne Brunet博士說：「教科書告訴我們，免疫細胞無法輕易進入健康大腦，這在大部分時候是正確的。但我們發現，免疫細胞不僅會進入包括人類仍然健康的衰老大腦，而且還會精準地到達新神經元產生的大腦區域。」

有助於記憶的細胞

年輕哺乳動物大腦中有許多區域都充滿了全新的神經元。但在大多數情況下，這些神經元必須終其一生。老年哺乳動物大腦中只剩下稀少的神經源性生態位，有幾種類型的細胞組成，其混合物對於支持神經幹細胞至關重要。神經幹細胞既能分化成為神經元，也能自身產生更多的神經幹細胞。在這些神經源性生態位中產生的新神經元對於新記憶形成、學習和氣味分辨是必不可少的。

為進一步了解神經源性生態位的組成，斯坦福大學的研究人員對將近15000個細胞中的基因活性水平進行了分類，每次一個細胞。這些細胞提取自3個月大的小鼠和28或29個月大的健康老年小鼠的腦室下區（小鼠和人類大腦中發現的神經源性生態位）。

這種高解析度的單細胞分析使研究團隊能對他們觀察的每個細胞進行表徵，並觀察它們所參與的活動。分析結果證實了九種已知細胞類型的存在，這些細胞組成了神經源性生態位。但當Brunet及其同事在年輕小鼠(相當於年輕成年人)大腦中的觀察結果與在老年小鼠(相當於人80多歲)大腦中觀察到的結果進行比較時，他們在老年小鼠中發現了幾種細胞類型，這些細胞幾乎在年輕小鼠中不存在。值得注意的是，他們發現被稱為殺手T細胞的免疫細胞潛伏在老年小鼠的腦室下區。

健康大腦中並不是沒有免疫細胞。事實上，它擁有自己獨特的小膠質細胞。但是血液、脾臟、腸道和身體其他部位中大量存在的更多種類的免疫細胞通常無法進入大腦。因為遍布大腦的血管具有緊密的密封壁。在因系統性疾病或損傷導致炎症時，所謂的血腦屏障會使健康大腦不受有害免疫細胞的侵入。

Brunet教授說：「我們確實在年輕小鼠的腦室下區發現了非常稀少的殺手T細胞，但在年齡較大的小鼠中，它們的數量增加了16倍。」

這一發現與老年小鼠腦室下區能夠增殖的神經幹細胞數量減少的現象相吻合。進一步的實驗證實了殺手T細胞與神經幹細胞不是那麼「友好」互動的幾個方面。首先，實驗室培養細胞和活體動物的測試表明，老年小鼠腦室下區分離出來的殺手T細胞比從同一隻小鼠血液中分離出來的要多得多，並在其中發現了一種促炎物質。其次，在老年小鼠的腦室下區和屍檢後老年人大腦相應的神經源性生態位取出的組織中，發現殺手T細胞在神經幹細胞圍繞。在這種情況下，神經幹細胞更不容易增殖。