腸道微生物群可防止病毒感染 濫用抗生素或增加病毒感染風險

增強基礎I型干擾素（IFNα/β）信號傳導，激活細胞抗病毒反應，能抑制流感病毒的複製，緩解小鼠體重減輕等癥狀。不過，一旦採用抗生素治療，腸道微生物的抗病毒作用則會大打折扣。近日，Cell Reports雜誌在線發表了題為「Microbiota-Driven Tonic Interferon Signals in Lung Stromal Cells Protect from Influenza Virus Infection」的研究論文，該研究提出肺上皮中微生物菌群誘導的干擾素可抑制病毒感染後的早期複製過程，並且IFNAR1的表達水平參與了過程的調控。該研究揭示細菌和病毒暴露之間的相互作用，對抗生素的使用具有重要意義。

「這項研究告訴我們，濫用抗生素不僅會提高病菌耐藥性、破壞對健康有益的腸道共生菌群，還會增加病毒感染的風險。」論文主要作者、英國弗朗西斯·克里克研究所研究員Andreas Wack表示。

IFNα/β信號傳導對抗病毒免疫反應來說非常關鍵，這些通路能幫助機體實現非常巧妙的調節，在激發抗病毒反應的同時，又能避免炎症反應損傷正常組織。而抗病毒反應是把「雙刃劍」，一些干擾素產生水平較高的基因變異個體就會出現這種情況：一方面它們的抗病毒免疫反應確實更強有力，但另一方面它們卻受到慢性自身炎症反應的困擾。IFNα/β信號傳導能夠平衡抗病毒反應的正面與負面影響，在最大限度抵禦病毒的同時又能把過度炎症反應/的危害降到最低。不過，現在科學家們尚不了解它的具體調控機制。

為了研究這一問題，Wack帶領研究團隊引入了一種基礎IFNα/β信號傳導水平較高的小鼠，它們對流感病毒有更強的抵抗力，患病時體重減輕較少，感染後8小時的病毒基因表達水平更低，且感染兩天後流感病毒複製便受到抑制。由於實驗中事先控制了病毒載量，這些小鼠體內的IFNα/β信號通路和抗病毒免疫反應並沒有在「全功率運轉」。實驗結果表明，調節肺細胞IFNα/β信號傳導的關鍵可能在於調節IFNα/β受體的表達水平。

但在接受了2~4周抗生素治療後，這些小鼠在抵抗流感病毒的表現就不盡如人意了。抗生素治療降低了肺基質細胞中的IFNα/β信號傳導水平，從而削弱了IFNα/β通路的免疫作用。不過在接受糞便移植之後，抗生素對小鼠免疫造成的損害得到逆轉，這證明腸道微生物可能發揮了一定作用。

實驗結果表明：小鼠的腸道微生物群提高了肺基質細胞中的IFNα/β信號傳導水平，從而增強了小鼠對流感病毒的抵抗力。本研究中的新發現也佐證了之前相關研究的結論，表明採用口服抗生素治療的小鼠更容易感染包括甲流病毒在內的各種病毒。

Summary

Type I interferon (IFNα/β) pathways are fine-tuned to elicit antiviral protection while minimizing immunopathology; however, the initiating stimuli, target tissues, and underlying mechanisms are unclear. Using models of physiological and dysregulated IFNα/β receptor (IFNAR1) surface expression, we show here that IFNAR1-dependent signals set the steady-state IFN signature in both hematopoietic and stromal cells. Increased IFNAR1 levels promote a lung environment refractory to early influenza virus replication by elevating the baseline interferon signature. Commensal microbiota drive the IFN signature specifically in lung stroma, as shown by antibiotic treatment and fecal transplantation. Bone marrow chimera experiments identify lung stromal cells as crucially important for early antiviral immunity and stroma-immune cell interaction for late antiviral resistance. We propose that the microbiota-driven interferon signature in lung epithelia impedes early virus replication and that IFNAR1 surface levels fine-tune this signature. Our findings highlight the interplay between bacterial and viral exposure, with important implications for antibiotic use.

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30744-2

本文參考：《中國科學報》

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