「鈣幫」，還能抗癌

見習記者 池涵

武俠小說中的丐幫往往嫉惡如仇，遇到惡人一擁而上與之較量。科學家發現，人體內的鈣離子如果在腫瘤病灶區局部富集，形成的「鈣幫」能導致腫瘤細胞因「鈣超載」而死亡，這種過程被稱之為「鈣死亡」。

近日，由華東師範大學化學與分子工程學院、上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室教授步文博，新加坡國立大學化學系教授劉小鋼和復旦大學附屬華山醫院放射科主任姚振威等組成的聯合研究團隊，在《化學》上發表文章稱：

向腫瘤病灶投入過氧化鈣納米顆粒，能使腫瘤喪失鈣調節能力，產生「鈣超載」效應，達到抑制腫瘤的作用，並首次提出了新型腫瘤治療策略——離子干擾療法。

不可或缺的細胞「鈣幫」

步文博告訴《中國科學報》，鈣離子作為細胞內信號傳遞的第二信使，在調節機體多種生理功能過程中起到至關重要的作用，如細胞遷移和增殖、肌肉收縮、神經元興奮等。細胞的許多功能都依賴於細胞內外極高的鈣離子濃度差，一旦這種濃度差發生改變，細胞功能就會受到干擾，甚至引起細胞死亡。

研究表明，在正常情況下，細胞對其環境中的鈣離子濃度具有縝密的調控機制，使得細胞鈣超載較難發生；然而，在氧化應激狀態下，細胞對鈣離子的調控能力將逐漸下降，導致鈣離子聚集而引發鈣超載；降低氧化應激後，細胞又可恢復到正常狀態。細胞的氧化應激與鈣超載還具有相互增強的協同作用，這為基於鈣超載的腫瘤高效治療提供了理論支持。

臨床醫生髮現，腫瘤患者經過放療或化療後，CT影像顯示很多治療效果顯著的患者的腫瘤病灶區出現了鈣化點。

這類現象引起了科學家的思考，腫瘤病灶區的鈣化發展與治療效果是否存在必然聯繫呢？

此外，從材料學角度看，腫瘤病灶區產生的鈣化點主要成分是羥基磷灰石。步文博設想，如果能將此臨床醫學現象與無機材料科學相結合，也許會激發一類新型的腫瘤高效治療策略。

精準高效的納米「導彈」

基於以上考慮，研究團隊採用濕化學法，設計合成了一類粒徑小於5納米的過氧化鈣納米顆粒，並在其表面包覆一層透明質酸鈉，得到了超小透明質酸修飾的過氧化鈣納米顆粒。

文章第一作者、步文博的博士研究生張盟告訴《中國科學報》，使用超小納米顆粒有多重考慮。

首先，尺寸大於100納米的顆粒在血液循環中容易被網狀內皮系統所捕獲清除，導致其在腫瘤區域的富集量大大減少，治療效果也會大打折扣。超小尺寸的納米顆粒可有效逃脫網狀內皮系統的捕獲，顯著增加了材料在腫瘤區的富集量。其次，隨著納米顆粒的尺寸減小，其結晶度降低，增加了材料的反應活性，在酸性條件下更容易發生分解。因此，超小過氧化鈣納米顆粒在腫瘤區域的酸性微環境下，更容易降解產生鈣離子，達到誘導鈣死亡的目的。

此外，超小納米顆粒主要是通過腎代謝實現從體內的快速清除，即通過尿液排出體外，這類循環代謝速度快。如果使用較大尺寸的納米顆粒則會通過肝代謝途徑，最終通過糞便排出體外，這類循環途徑周期較長，可能造成體內蓄積。

張盟介紹，研究團隊以小鼠作為模式動物，建立了小鼠原位乳腺癌模型，評價了過氧化鈣納米顆粒對腫瘤的抑制效果。結果表明，納米顆粒具有顯著的腫瘤治療效果。通過對腫瘤組織的HE染色可以看到治療組的腫瘤細胞大量壞死。這說明過氧化鈣納米顆粒具有很好的療效。

無機之石攻抗癌之玉

步文博介紹，新型的超小過氧化鈣納米藥物具有以下優勢：首先，由於鈣離子特殊的生物學效應存在於幾乎所有的腫瘤細胞中，因此，理論上該納米藥物用於腫瘤治療具有普適性。

其次，在正常細胞中，超小過氧化鈣分解速度極其緩慢，緩慢分解產生的過氧化氫，可以快速被過氧化氫酶分解為氧氣和水，因此，無法誘發正常細胞產生氧化應激，從而避免了鈣超載。同時鈣是人體必需元素，具有很好的生物安全性。

最後，該納米藥物的室溫合成工藝簡單、便捷，適合批量化製備。

基於以上幾點，隨著「鈣死亡」抑制腫瘤的分子學機制、葯代動力學等基礎研究的逐漸完善，預計這類新型的透明質酸—過氧化鈣納米藥物將具有極大的臨床轉化潛力。

步文博告訴記者，目前各類無機納米材料用於腫瘤治療的研究已取得了很大進展，然而遺憾的是，無機納米材料的生物相容性依然是阻礙其臨床應用的瓶頸。基於該工作中鈣離子的特殊生物學效應，科學家認為可以利用納米材料自身降解產生的功能性離子或離子團簇的特殊生物學效應，干擾或阻礙腫瘤細胞的代謝和增殖過程，或者從廣義上理解，通過調控生物活性離子與腫瘤細胞生理過程之間的相互作用，誘導腫瘤細胞代謝紊亂，從而起到抑制腫瘤生長、轉移的作用。研究團隊將這類新型腫瘤治療策略定義為離子干擾療法。

步文博認為，離子干擾療法的提出將為無機納米材料在臨床腫瘤治療中的應用開闢一條新的途徑。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2019.06.003

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