感冒病毒完全消滅癌細胞，神奇療法離我們有多遠？

圖片來源：alphatau

最近，「感冒病毒要攻克所有癌症」的消息受到廣泛關注。這條消息源自《臨床癌症研究》期刊的一項新發現。這項研究確實利用感冒病毒消滅了1名膀胱癌患者體內全部的癌細胞，但這並不意味著感冒病毒成為了所有癌症的剋星。其實，該病毒背後還有著一個特殊的名字——溶瘤病毒。基於這類溶瘤病毒的療法已發展多年，目前大多數仍處於臨床試驗。溶瘤療法讓人類看到了攻克癌症的希望，不過，現在我們仍需耐心等待破曉的那一刻。

撰文丨楊心舟

最近發表在《臨床癌症研究》上的研究，再次展示了自然界的相互克制：被視為最棘手、消滅不盡的癌細胞，在一種會引起感冒的病毒攻勢下迅速被消滅，並且不會捲土重來。在臨床試驗中，15名非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者接受CVA21病毒干預治療後，所有患者體內的癌細胞都處於持續被消滅的狀態，而一名病患體內甚至檢測不到任何癌細胞了。

以毒攻毒消滅癌症

非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）是最常見的膀胱癌類型。目前，醫學上針對NMIBC的主要治療手段有兩種，經尿道膀胱切除術和卡介苗聯合免疫療法，前者腫瘤複發率在50%~70%，並且在術後2~5年內腫瘤增長率會保持在20%左右。後者由於是活菌疫苗，在三分之一的NMIBC病人中會產生嚴重副作用。

但《臨床癌症研究》上的最新研究將CVA21病毒引入了NMIBC治療中，CVA21是柯薩奇病毒（coxsackievirus）的一種亞型，而柯薩奇病毒屬於最常見和廣泛分布的一種人類病原體——腸病毒家族。該家族中大部分病毒都是通過糞口途徑進行傳播、感染，病人往往會伴有咳嗽、鼻塞、發熱等感冒癥狀，嚴重的還可能會引起病毒性腦炎。

顯微鏡下的柯薩奇病毒。圖片來源：Wikipedia

CVA21主要是通過結合細胞的某些蛋白髮揮作用，其中最關鍵的也就是細胞內粘連分子-1（ICAM-1）和衰變加速因子（DAF），而恰巧這兩種分子都會在某些類型的癌細胞表面大量表達。因此，CVA21可以通過識別這兩種分子，選擇性地進入癌細胞內複製，最終破壞癌細胞釋放出大量子代病毒。CVA21會反覆執行這個過程，直到癌細胞都被消滅乾淨為止。而癌細胞在死亡過程中，釋放的大量蛋白也會激起強烈的免疫反應，促使免疫細胞的聚集，加速腫瘤的死亡。可以說，用病毒來攻擊癌細胞是一舉兩得的事情。

英國薩里大學的Hardev S. Pandha在去年的研究中已經發現，在低劑量的化療藥物mitomycin C條件下，可以調節膀胱癌細胞表面ICAM-1的表達量，從而讓它們對CVA21產生易感性。之後在加入CVA21的情況下，會引起持久性的免疫反應，使癌細胞死於免疫系統和病毒的聯合攻勢下。

時隔一年，Pandha將這項研究提上了臨床試驗，他選取了15名被診斷為NMIBC的患者，並在他們手術前一個星期用導管往膀胱中灌注了CVA21。在手術後，Pandha取下了患者的腫瘤組織塊進行觀察，他發現病毒只會聚集在癌細胞中，並且完全不會與周圍正常的組織相接觸。這些聚集在癌細胞中的病毒會不斷複製，最終破壞癌細胞釋放出大量子代病毒。

在病理切片中，病毒只會聚集在癌細胞（tumor）中，而正常上皮組織（normal）中則沒有病毒。

在長期觀察中，Pandha持續地在患者尿液中檢測到了大量脫落的死亡癌細胞，這說明一旦這種病毒盯上了癌細胞，會持續將它們趕盡殺絕。此外，他們還發現一旦CVA21進入了患者膀胱，免疫細胞馬上也跟著進入了這塊區域，引起了「免疫熱潮」，也就是說腫瘤會更容易地被免疫細胞識別和攻擊。

無論是CVA21單獨使用，還是和mitomycin C聯用都展現出了良好的效果，並且不會有任何副作用。有幾名患者可能因為導管介入，引起了局部的炎症反應，但這一點小傷與消滅癌細胞相比基本可以忽略不計了。

Pandha在看到該結果之後也是信心大增，「CVA21療法對於膀胱癌研究來說，可能是革命性的進展，」他指出所有接受CVA21干預的病人的腫瘤負擔全都下降，並且其中1名病人僅僅在接受治療一周後，就已經完全找不到腫瘤的跡象。值得注意的是，Pandha僅指的是CVA21和膀胱癌之間的聯繫，並沒有指代感冒病毒和所有癌症。

仍待發展的潛力技術

溶瘤病毒療法是近些年來科學家發現的一種新型腫瘤治療手段，這些病毒對腫瘤有特異性的選擇殺傷性，並且也會引起抗腫瘤的免疫反應，因此通過特定的基因改造就能夠用於癌症治療。許多製藥公司也在研製各類型的工具病毒，包括皰疹病毒、痘病毒、腺病毒等，這些病毒通過改造後會降低原有的致病性，但是會格外青睞於攻擊腫瘤，最終導致腫瘤細胞溶解而亡，這也是它們被統稱為溶瘤病毒的原因。

也正是這篇論文的出現，這幾日有消息認為「感冒病毒可以解救所有的癌症患者」，這一表述屬於非常片面的說法。因為並不是所有溶瘤病毒都是感冒病毒，有些病毒在改造前的感染危害性甚至不亞於癌症。即使是論文中的柯薩奇病毒，其還能引起病毒性腦炎和手足口病等嚴重疾病。

另外，目前全球只有為數不多的溶瘤病毒藥物獲批上市，比如T-vec在2015年被FDA批准用於首次手術後的複發黑色素瘤患者；Rigvir在拉脫維亞獲批治療多種癌症，主要是黑色素瘤；而安柯瑞（重組人5型腺病毒注射液）在我國獲批用於治療原發灶、臨床晚期、複發的頭頸部腫瘤。

Amgen公司生產的T-Vec算是機制比較清晰的溶瘤病毒藥物。圖片來源：Amgen

而新論文使用的CVA21，在製藥界又被稱作Cavatak。其許多產品仍處於I期或II期臨床試驗中，不過根據其他研究的數據，Cavatak同樣在臨床試驗的黑色素瘤病人中有良好的效果。並且在與PD-1抑製劑聯用的情況下，對非小細胞肺癌，前列腺癌同樣有效，這些臨床試驗都展現了溶瘤病毒的廣大應用前景。

天然克制的存在

目前，科學家對溶瘤病毒為什麼只熱衷於寄生癌細胞還並不完全清楚，但推測與癌細胞特殊的生存機制分不開。在正常細胞中，會有一套完整的信號通路來監測是否有病原體入侵，並且會激發相對應的免疫反應來殺滅被感染的細胞，防止病毒或細菌進一步傳播。

癌細胞和免疫系統是勢不兩立的存在，癌細胞總是會想盡辦法改變基因表達，避開免疫系統的追捕，這讓它們得以瘋狂地複製，生長。但自然界似乎沒有無敵的存在，病毒也非常懼怕免疫系統，一旦癌細胞幫它們趕走了免疫系統，病毒就可以長驅直入了。不過，目前可以說溶瘤病毒佔據癌細胞的機制並不完全清楚，而具體機制往往是推動療法發展的重要制約因素，因為藥物往往需要針對精確的靶點才能發揮作用。這一點上溶瘤病毒療法還有一段路要走。

發表在《自然》上的一篇評論文章指出，溶瘤病毒療法仍然需要非常謹慎對待。尤其是危險性較高的病毒需要有嚴格的生化防控措施，並且許多有免疫缺陷的癌症病人，並不適合溶瘤病毒療法。因為，溶瘤病毒本質上還是需要依賴引起免疫反應來實現殺癌效果的，這也是其和一些免疫療法聯用會更有效的原因。

就像Pandha說的，「CVA21走向實際應用還需要很多臨床試驗支撐，這也是我們下一步致力於完成的。」當然，溶瘤療法也使我們看到了攻克癌症的希望，不過，現在我們仍需耐心等待破曉的那一刻。

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