美國《自然-通訊》的最新研究，提出最有可能征服艾滋病的新思路

《自然-通訊》最新上線了一篇艾滋病研究領域的重磅論文。科學家們開發了一種聯合療法，將持續遞送抗逆轉錄病毒的給葯系統與CRISPR-Cas9基因編輯技術相配合，清除了部分小鼠整合到人細胞中的HIV病毒。這「標誌著在開發新療法，治癒人類HIV感染的路上，邁出了關鍵一步」。

這「關鍵一步」並非是說人類離征服艾滋病只有一步之遙，而是可能探索到了新的方向，說不定以後的路更長。

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艾滋病治療的最大難處是，HIV在進入人體免疫T細胞進而削弱人體的免疫系統之時，還會把自身的DNA序列整合到免疫細胞的基因組中，或者藏匿於人體的多種部位。如果能完全清除人免疫細胞中整合進去的HIV，才算得上是根治或治癒了艾滋病。

根據這篇論文的描述，研究人員採用了兩種治療方式。一是美國內布拉斯加大學醫學中心與坦普爾大學劉易斯卡茨醫學院的研究人員，研發了一種長效緩釋抗逆轉錄病毒的藥物（ART），將改良過的抗病毒藥物分子包裝在納米顆粒中，由納米顆粒將藥物送入HIV的藏身之處。這種給藥方式可以在數周內緩慢釋放藥物，能較長時間地抑制病毒活性。

第二種方法是，美國天普大學的研究人員，用基因剪刀CRISPR-Cas9，進入HIV入侵的T細胞內，「剪去」HIV的DNA片段。經過ART療法的緩慢抑制，HIV病毒複製已經處於較低水平，這時再啟用CRISPR-Cas9，發揮剪除HIV的作用。這是一種聯合療法。

這種聯合療法對13隻確認感染了HIV的小鼠施用5周後，檢測了小鼠的血液、淋巴組織、骨髓和腦組織。結果顯示，接受聯合療法的小鼠，近1/3沒有檢測到HIV，可以被認為小鼠細胞和組織里的HIV被完全清除。

雖然不是所有小鼠體內的HIV都被清除，但這也是一項非常了不起的成果。有了這個結果，研究人員也希望能獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批准，在2020年對人進行臨床1期試驗。

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儘管如此，這隻能說是一種有限的進步，因為，HIV有較好的藏匿之道，甚至能裝死，躲過藥物對其的殺傷，以及避開檢測。

此前，全球經過驗證的艾滋病治癒病例只有一例，即「柏林病人」蒂莫西·布朗（Timothy Brown）。他在2007年接受了有CCR5Δ32突變基因的骨髓移植後，迄今未在體內檢測出HIV，證明他的艾滋病的確治癒了。

美國的兩名「波士頓病人」也接受了類似「柏林病人」的骨髓移植療法8個月後，並且停用抗逆轉錄病毒藥物後幾周，體內的HIV消失了。

但是，其中一名停葯12周的病人，突然又檢測出HIV。另一名病人也在停葯32周後發現HIV回歸。由此，研究人員推測，由於移植的供者骨髓沒有CCR5Δ32突變基因，因而不能抗禦HIV，一旦停葯較長時間，隱藏於患者體內的HIV又會死灰復燃，重新興風作浪。

同樣的問題出現在「密西西比病人」身上。2011年，美國約翰霍普金斯兒童醫療中心的醫護人員，對一名HIV感染女嬰（母嬰垂直傳播導致的，稱「密西西比病人」）在出生後29天就進行了雞尾酒療法（抗逆轉錄病毒藥物），一直治療了18個月，然後檢測其體內的HIV為陰性。醫護人員對其停止治療後10個月，仍未在體內查到HIV。因此，在2013年，醫護人員宣布功能性治癒了這位「密西西比病人」。但是，2014年7月，對「密西西比病人」檢測發現，HIV捲土重來。

後來的研究結果揭開了其中的奧秘。HIV可以休眠和潛伏，而且可以潛伏到大腸和淋巴結的深處，還可以把自身整合進T細胞中。在發現有抗逆轉錄病毒藥物抑制它們時，它們會停止複製自身的DNA，像動物冬眠一樣裝死。如果這時進行檢測，是不會查到它們的活性的。這樣就誤導了醫生，以為HIV已被清除了。

因此，現階段美國研究人員在小鼠細胞中只清除了約1/3的HIV的DNA序列，並不意味著完全清除了HIV。即便這一聯合療法有效，也還要繼續提高基因剪刀剪除HIV的效果。如果能百分之百剪除HIV，或清除90%以上的HIV，再加上抗逆轉錄病毒藥物，或許能治癒艾滋病。

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冷靜而客觀地看，美國這項研究的最大價值不在於是否明確了可以治癒艾滋病，而是從1983年首次在美國確認艾滋病以來，提出了最有可能征服艾滋病的思路，也就是對這種複雜的疾病不可能靠單一的手段就能戰勝，而是需要打「組合拳」：藥物、技術和疫苗，一個都不能少。現在能看到的是，美國研究人員既採用抗逆轉錄病毒的藥物療法，又採用了基因剪刀這種全新的基因療法，向治癒艾滋病的路上，邁出了關鍵一步。

而且，藥物、技術和疫苗無論哪一種，也都不是簡單的事情，任何一種都有無數可能、無數路徑和方法。以技術而言，還包括骨髓移植治療，即便是基因療法，也有很多種方式。但是，只要是經過探索，就可能獲得經驗，至少能從試錯中得到啟示，可以探尋新的療法和改良現有的療法。

從走過的道路可以看到，骨髓移植治療艾滋病獲得了「無心插柳柳成蔭」的效果，主要是體現在「柏林病人」身上。而且，從隨後的骨髓移植療法也領悟到，如果不能移植有CCR5Δ32突變基因供者的骨髓，還是難以治癒艾滋病。進一步看，骨髓移植對一般的HIV感染者和艾滋病病人來說，除了配型困難（HLA配型）外，也極為昂貴，難以成為普通人能承受得起的常規療法。

在這個思路的提示下，研究者也曾大膽嘗試從病人體內取出一些細胞，然後在實驗室通過轉基因技術，把變異的CCR5基因引入病人的細胞，再把這些細胞培養成具有抗HIV能力的細胞，最後回輸病人體內。如果這些能抗HIV的具有CCR5Δ32突變基因的細胞在病人體內存活，進而不斷繁殖構建，成為新的細胞群並替代原來的無CCR5Δ32突變基因的細胞，就有可能像「柏林病人」那樣獲得治癒。

如果疫苗研發上有所突破，加之技術和藥物手段共同上陣，征服艾滋病指日可待。不過，即便疫苗和基因療法目前還不能成為常規療法，今天的藥物也已經能夠承擔控制艾滋病的重任了。僅憑抗逆轉錄病毒藥物療法，只要終生服用，可以讓HIV感染者和艾滋病患者活到正常人的壽命，達70歲左右。

文字/張田勘

排版/ZR

校對/余運西

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