《Cancer Cell》一石二鳥！乳腺癌藥物竟可治療急性白血病

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急性髓系白血病(AML)是一組高度異質性的克隆性疾病，獲得性體細胞突變在造血干祖細胞中不斷累積是其主要的發病基礎。近年來，深度測序技術的發展和應用使我們對AML基因突變譜從宏觀上有了一個全景式的認識。

近日，蒙特利爾大學免疫學和癌症研究所（IRIC）領導的一項研究則恰恰利用了WGS(全基因組測序)向我們展示了抗白血病藥物--Mubritinib作用的分子過程，他們發現，Mubritinib（一種調節細胞代謝的蛋白激酶抑製劑，最初是為治療乳腺癌而開發）通過阻止腫瘤細胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即其氧合作用，來殺死AML亞組中的癌細胞。這一發現為急性白血病的治療提供了新方法，也為進一步細化靶向治療藥物選擇提供了重要依據。

為了細化急性白血病的治療靶點，Sauvageau博士及其團隊與魁北克白血病細胞庫的研究人員通力合作，對近700名急性髓性白血病患者的基因譜進行了全基因組測序，測試了大約5,000種藥物對這些患者的白血病細胞的影響，而他們所測試的藥物並不限於FDA批准的白血病專用藥物，而是將範圍擴大到所有FDA批准的適用於人類疾病的藥物。本著實驗的完整性原則，研究人員在攜帶急性髓性白血病基因的小鼠細胞和人體細胞上分別進行了測試。該基因測序揭示了不同類型的AML之間異常的相似性，以及某些藥物作用的特異性原因。

在該研究中，他們通過全基因組測序，觀察到Mubritinib對AML的某些無有效治療方法的亞型顯示出明顯的治療效果。更重要的是，該葯對人體的副作用很小。這樣一來，Mubritinib治療急性白血病的安全性也通過了考驗。

Mubritinib作用於AML患者的過程

另一方面，關於Mubritinib作用的生物化學過程也有了新發現，Mubritinib通過阻止腫瘤細胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即其氧合作用，來殺死AML亞組中的癌細胞。這對傳統的癌症核心法則--Warburg效應提出了質疑。癌細胞與正常組織具有根本不同的代謝特徵，在有氧條件下癌細胞傾向於將葡萄糖代謝為乳酸（有氧糖酵解），這一現象稱為 Warburg效應，已被提出用於支持癌細胞的增殖和增加的生物合成需求。

關於Warburg效應在癌細胞代謝中的作用可謂是眾說紛紜，值得一提的是，Warburg效應的核心是糖酵解在腫瘤細胞中的大幅提高。然而，不少人會把這個概念曲解成腫瘤會選擇提高糖酵解而降低氧化磷酸化供能。有學者指出，癌細胞的惡性程度越高，它們越有可能通過其他方式獲取能量。而該研究則為後者的觀點提供了重要的臨床依據，且目前針對氧化磷酸化開發的腫瘤治療藥物中，有效的策略也多是抑制氧化磷酸化，而非提高氧化磷酸化。

在此，我們以一種新穎的方式將基因與代謝相偶聯，針對糖酵解和氧化磷酸化的抑製劑組合成功阻斷了癌細胞的代謝。這為AML治療帶來了巨大的進步。雖然還面臨著許多的問題，但我們相信在不久的將來，隨著AML的發病機制研究的完善，新靶點的發掘，分子新葯的規範合理應用，AML治療將取得更好的療效。

參考文獻：

[1]Ire` ne Baccelli, Yves Gareau,Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia

[2]Elucidating cancer metabolic plasticity by coupling gene regulation with metabolic pathways

[3]Liam Davenport.Genome Sequencing Shows Clinical Promise in AML and ALL.medscape.com

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