發現激活Sirt3和調控線粒體代謝的關鍵信號通路

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Sirt3是線粒體中的一個重要的去乙醯化修飾酶，能夠調控線粒體中許多代謝酶的活性，進而調控細胞線粒體的代謝。經過多年的研究，發現Sirt3的活化與抗衰老、抗腫瘤和提高免疫力等密切相關，因此， Sirt3一直是世界上許多實驗室和製藥公司研究的重要藥物靶標。但至今為止，尚未找到激活Sirt3的有效途徑和藥物。

2019年7月10日，上海交通大學醫學院程金科實驗室在Molecular Cell雜誌上發表了題為SENP1-Sirt3 Signaling Controls Mitochondrial Protein Acetylation and Metabolism的長文，報道了一個線粒體Sirt3活性的關鍵調控因子去SUMO化蛋白酶SENP1。

研究發現，在正常情況下線粒體中Sirt3會發生SUMO化修飾。SUMO化修飾能夠抑制Sirt3的去乙醯化酶的活性。但在飢餓等一些代謝應激情況下，調控因子SENP1轉運進入線粒體中，去除Sirt3的SUMO化修飾，從而激活Sirt3的去乙醯化酶活性。通過去除一些相關線粒體蛋白的乙醯化修飾來調控細胞線粒體的代謝活性。

Sirt3激活是細胞調整能量代謝的模式的一個重要機制，在細胞對代謝應激的適應性反應中有重要的作用。研究人員還進一步應用CRISPR-CAS9基因編輯技術將小鼠中的Sirt3的SUMO修飾位點進行突變，以模擬Sirt3因去SUMO化修飾而被激活的狀態。發現Sirt3 SUMO 修飾突變小鼠的產熱明顯增加，白色脂肪明顯減少，體重也減輕，表現為明顯的減肥效應；同時對高脂飲食誘導的小鼠肥胖亦有明顯的抵抗作用。這些研究的重要意義是發現了一個激活Sirt3的信號通路，這為篩選Sirt3的激活劑提供了一個非常重要的途徑。

上海交通大學基礎醫學院程金科研究員為該論文的通訊作者，助理研究員王田實為該論文的第一和共同通訊作者，上海交通大學附屬仁濟醫院腫瘤研究所的助理研究員曹穎為該論文的共同第一作者。

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