20 多項 PD-1/PD-L1 三期臨床失敗帶來的啟示

目前，已有 20 多項 PD-1/PD-L1 的 III 期臨床遭遇失敗，尤其在今年，K 葯連續在二線肝癌（KN-240），二線 TNBC（KN-119）和一線胃癌（KN-062）上失利，O 葯也相繼在一線膠質母細胞瘤（CM-498）和一線肝癌（CM-459）上折戟，預計 PD-1 在餘下適應症上的開發難度將越來越大。

適應症獲批是 PD-1 市場規模擴大

的核心驅動力

PD-1/PD-L1 銷量保持高速增長，2018 年銷售額超過 150 億美元。自 2014 年 Opdivo 和 Keytruda 上市以來，全球銷售額快速增長。2018 年，PD-1 單抗藥物 Opdivo 和 Keytruda 的銷售額分別為 67.35 和 71.71 億美元，加上 Tecentriq 7.72 億美元、Imfinzi 6.33 億美元、Bavencio 7768 萬美元，2018 年全球 PD-1/PD-L1 單抗藥物市場規模已超過 150 億美元。根據 Research and Markets 的預測，隨著適應症的不斷獲批和新葯上市的持續加速，未來全球 PD-1/PD-L1 銷量將保持 23.4% 的年複合增長率，至 2025 年有望達 500 億美元。

適應症的獲批是 PD-1 市場規模擴大的核心驅動力。Opdivo 和 Keytruda 最初獲批的適應症都是二線治療黑色素瘤，隨著臨床試驗不斷推進，PD-1 抗體獲批的適應症也越來越多，實現從小癌種到大癌種質的飛越，目前膀胱癌、直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、肝癌、乳腺癌等都已獲批，且多個癌種被用於一線治療。尤其是非小細胞肺癌的一線獲批，使得 PD-1 抗體躍居超級重磅炸彈。

Keytruda 在 2017 年和 2018 年分別獲批 5 個和 6 個適應症，尤其是它在非小細胞肺癌一線治療領域的統治地位，使它保持著每年 80% 左右的增速，並在 2018 年銷售額超過了 Opdivo，登上了 PD-1 的頭把交椅。因此適應症的逐步獲批將迅速擴大藥物市場規模，這也成為各大廠商搶佔市場、進行差異化競爭的重要方向。

20 多項失敗的 PD-1/PD-L1

III 期臨床研究帶來的啟示

成功的路上免不了失敗，PD-1 也不例外，到目前為止，共有 20 多項 III 期臨床試驗失敗。尤其在今年，K 葯連續在二線肝癌（KEYNOTE-240），二線 TNBC（三陰乳腺癌）（KEYNOTE-119）和一線胃癌（KEYNOTE-062）上失利，O 葯也相繼在一線膠質母細胞瘤（CheckMate-498）和一線肝癌（CheckMate-459）上折戟，PD-1 百試百靈的情況已經過去，預計 PD-1 在餘下適應症上的開發難度將越來越大。

從失敗的 III 期臨床來看，非小細胞肺癌是競爭的焦點，也是失敗的高發地帶，O 葯，T 葯，I 葯和 B 葯都在上面遭遇過失利；肝癌、胃癌等異質性較高的癌種，臨床開發也不易，遭遇的失敗較多；隨著對免疫療法響應較高的適應症相繼獲批，PD-1 在微衛星穩定 (MSS) 的結直腸癌、膠質母細胞瘤等對免疫療法不敏感的腫瘤類型中拓展不順利，未來仍需要新的突破。

目前國內 PD-1 的臨床試驗方興未艾，從這些失敗的 III 期臨床中總結教訓能帶來更優化的臨床試驗設計，提高臨床的成功率。

積極探索生物標誌物在研究中的作用

O 葯與 K 葯在 NSCLC 領域的一線之爭是 PD-1 療法最經典的較量，CheckMate-026 和 KEYNOTE-024 選取了不同的 PD-L1 表達量患者人群，但是 CheckMate-026 失敗，KEYNOTE-024 卻獲得成功，也啟發了研究者們在設計的臨床試驗時更加註重基於分子標記物的患者分組。

CheckMate-026 主要在晚期 NSCLC 患者中考察 Opdivo 單葯使用作為一線療法與研究者選擇的化療方案的療效差異，入選患者的標準為 PD-L1 表達陽性（PD-L1≥ 5%）。結果顯示，O 葯組在 mPFS 的主要終點上相比化療組沒有改善（4.2 vs 5.9 個月)，中位 OS 分別為 14.4 和 13.2 個月。而 K 葯的策略並不像 O 葯那樣冒進，KEYNOTE-024 選取的患者群體是 PD-L1 強陽性（TPS≥50%）的 NSCLC 患者，KEYNOTE-024 取得了成功，K 葯也於 2016 年 10 月率先拿下了 NSCLC 的一線用藥。

由於 O 葯在 CheckMate -026 研究上的失敗，BMS 調整了臨床結果策略，選取了高腫瘤突變負荷 TMB(≥10) 為新的生物標誌物，在 Checkmate -227 中證明了 Opdivo 聯用 Yervoy 在無進展生存期 PFS 上顯著優於化療，並遞交了 sBLA。但是在 2019 年 3 月，新數據顯示腫瘤 TMB 水平高或低的患者的生存結果沒有差異，BMS 與 FDA 討論後已撤回了其 sBLA。

CheckMate-026 的失敗讓研究者更加重視分子標記物在免疫治療中的意義，積極探索分子標記物，包括 PD-L1，TMB，MSI 和 TIL 等，對於臨床研究有著推進作用。

重視後線治療對於主要研究終點的影響

目前已有多個 PD-1/PD-L1 產品獲批後線治療腫瘤，給患者提供了新的選擇。但是這也對 PD-1/PD-L1 抗體的臨床開發提出了挑戰，對照組中的患者在進展後選擇使用 PD-1/PD-L1 作為後續療法，會不可避免地對臨床結果產生影響。

例如在 avelumab 在 JAVELIN Lung 200 研究中的結果顯示，avelumab 作為二線療法相比多西他賽未能顯著改善 PD-L1 陽性（PD-L1 表達水平≥1%）患者的總生存期 OS（11.4 vs. 10.3, HR=0.90, P=0.16）。不過對於 PD-L1 高表達（≥50%，占入組人數 40%）（OS：13.6 vs. 9.2, HR=0.67, P=0.0052）和 PD-L1 強表達（≥80%，占入組人數 30%）（OS：17.1 vs. 9.3, HR=0.59, P=0.0022）的患者，avelumab 對 OS 的改善效果優於多西他賽。

依據試驗設計，病情惡化的患者允許換用其他 PD-1/PD-L1 類藥物，多西他賽組這類患者的比例顯著高於 avelumab 治療組（26.4% vs 5.7%）。若使用統計學分析刪除後續治療的影響，在 PD-L1 陽性的患者中，avelumab 相較於多西他賽能夠降低 20% 的死亡風險（HR=0.80，95% CI 0.62–1.04），試驗將能夠達到其主要終點。

目前 PD-1/PD-L1 抗體出現過兩次，在憑藉 II 期臨床結果被加速批准後，驗證性 III 期臨床沒有能夠達到主要終點的情況，其中包括 Tecentriq 的二線尿路上皮癌適應症（IMvigor211）和 Keytruda 的二線肝癌適應症（KEYNOTE-240）。這兩個試驗都表現出了 OS 的受益趨勢，但是沒有統計學顯著意義，對照組進展後 PD-1/PD-L1 類藥物的後續治療是研究沒有達到主要終點的一個重要原因。在 KEYNOTE-240 研究中，對照組中有 47.4% 的患者在進展後接受了後續治療，其中 10.4% 的患者接受了免疫治療。如果採用統計學方法將後續治療的影響刪除後，患者將從 K 葯的治療中顯著受益。

重視試驗的終點設定與數據分析

FDA 於 2016 年 8 月加速批准了 Keytruda 二線治療鉑類化療後複發的頭頸鱗癌，KENOTE-040 是用於支持其完全批准的驗證性 III 期臨床。KENOTE-040 中，共有 247 名患者接受了 pembrolizumab 200 mg Q3W 的治療，另外 248 名患者接受了標準療法 (甲氨蝶呤，多西他賽或者西妥昔)。試驗的主要終點為總生存期 OS，預設的顯著性邊界值為 0.0175。

在 2017 年 ESMO 年會上，默沙東宣布 KENOTE-040 的初步分析結果未能達到其主要終點，OS 為 8.4vs. 7.1 mo. (HR 0.81, P=0.0204)，一度被認為宣告著 KENOTE-040 的失敗。但是最終發表在《Lancet》上的頂線結果顯示，Pembrolizumab 相較於標準組，其延長 OS 具有臨床意義，為 8.4 vs 6.9 mo. (HR 0.80, p=0·0161)，達到了其 OS 主要終點。

生物統計學的重要性還體現在臨床終點的選擇上。在 K 葯二線治療肝細胞癌的 KEYNOTE-240 中，研究者設立了 PFS 和 OS 為共同主要終點。設立雙主要終點的本意是達到其中一個終點就有可能實驗成功，降低了風險；但是雙終點有其劣勢，研究者在設定目標時，往往會顧此失彼。在 KEYNOTE-240 中，PFS 的 HR 預設是 0.60，α值為 0.2%；OS 是 0.65，α值為 2.3%，α值的分配、P 值的設定等都不太理想導致了試驗兩個終點都未達到。且此研究樣本量較少，只納入了 400 多例患者，因此沒有很好地顯示出藥物的療效。

研究結果顯示，與對照組相比，K 葯組的 PFS 和 OS 都有一定程度地改善。死亡風險降低了 22%，OS 為 13.9 vs. 10.6 個月（HR=0.781，P=0.0238）；PFS 為 3.0 vs. 2.8 個月（HR=0.718，P=0.0022）。雖然都未達到終點，但可以看到與臨界值非常接近，顯示出了改善。

吸取了 KEYNOTE-240 研究失敗的教訓，K 藥用於二線肝癌的 KEYNOTE-394 研究（亞太地區 III 期）在總結 KEYNOTE-240 研究有關問題的基礎上修改了試驗方案，對研究終點設計、α值分配、P 值設進行了多處調整。國內多項大型臨床 III 期試驗也採用了 PFS 和 OS 的雙終點（如恆瑞卡瑞利珠單抗的一線食管鱗癌、一線肝癌、百濟神州替雷利珠單抗的一線胃癌等），研究終點的設計及數據的統計分析就顯得更為重要。

重視中西方癌症異質性

由於人種、地區加上環境等方面的差異，中西方的癌症間存在很高的異質性，因此若在臨床不加區分和重視，研究將難以控制從而導致失敗。

K 藥用於二線治療食管癌的臨床 III 期研究 KEYNOTE-181 是其中一個例子。KEYNOTE-181 共入組 628 例患者，其中鱗癌 401 例，PD-L1 陽性（CPS≥10）的患者 222 例。主要研究終點為鱗癌患者、PD-L1 陽性（CPS≥10）患者和意向性治療（ITT）人群的 OS。K 葯在食管鱗癌患者（OS：8.2 vs. 7.1,HR=0.78, P=0.0095）與在 PD-L1 陽性（CPS≥10）的患者（OS：9.3 vs. 6.7, HR=0.69, P=0.0074）中，總生存期 OS 顯著優於化療組，但是在 ITT 人群中，K 葯組的 OS 較化療組無統計學差異（OS: 7.1 vs. 7.1 , HR=0.89, P=0.0560），但有臨床獲益的趨勢，18 個月的 OS 率分別為 18% 和 10%。

由於中國和歐美流行病學和組織學差異，我國以鱗狀細胞癌為主，占 90% 以上，而歐美地區腺癌已經超過鱗狀細胞癌，約佔 70%。EYNOTE-181 中同時包括食管鱗癌（約佔 2/3）、食管腺癌與 Siewert I 型食管胃結合部腺癌患者，導致了其在 ITT 人群中沒有達到主要終點。在前天，恆瑞宣布了卡瑞利珠單抗在二線治療食管癌的 III 期臨床 ESCORT 中達到了 OS 的主要終點。ESCORT 研究僅入組了食管鱗癌患者，因此在這類中國特色的適應症中，合理的實驗設計與臨床方案將帶來更好的結果。

除食管癌外，肝癌、胃癌等中國特色適應症也存在著很大的異質性。如中國的肝癌主要是乙肝病毒感染導致的，約佔 80% 以上，而歐美主要是丙肝病毒引起的。在我國還有水污染、酗酒、黃曲霉素等問題，而在西方國家主要是代謝性肝病引起的肝癌在逐步增多。因此東西方肝癌不論在發病原因、臨床表現和進程上都有很大不同。在肝癌相關臨床試驗中，要針對不同的肝病背景，採取相應的治療措施，實施全程管理，也是臨床取得成功的一個重要因素。

選擇合適的聯用方案

由於 PD-1 單葯治療腫瘤的響應率一般僅在 20% 左右，選擇聯用方案提高響應率是目前臨床開發的主流。

在今年 6 月，羅氏宣布 Tecentriq 和 MEK 抑製劑 cobimetinib (Cotellic) 聯用一線治療 BRAF V600 野生型黑色素瘤的臨床 III 期試驗 IMspire170 失敗。相比於 K 藥單葯，Tecentriq+ cobimetinib 的聯合療法在 PFS 上沒有改善。這已是 Tecentriq+ cobimetinib 組合遭遇的第二項失利，此前該組合在三線治療微衛星穩定的結直腸癌患者的 Imblaze370 研究中，沒有能夠擊敗瑞戈非尼，未達到 OS 的主要終點（8.87 vs.8.51, HR=1.00, P=0.99）。Tecentriq+ cobimetinib 組合看起來前景黯淡，因此選擇合適的聯用方案對臨床開發有著重要意義。

目前臨床上使用較多的為 anti-PD-1/PD-L1+anti-CTLA-4 的組合以及與 anti-VEGFR 的組合。K 葯+阿西替尼和 Bavencio+阿西替尼已經獲批一線治療腎癌，PD-1+anti-VEGFR 的組合也在一線治療肝細胞癌的臨床中展現出了優異的療效。但是聯用時安全性是值得關注的問題，以 Keytruda+侖伐替尼組合來看，多項臨床試驗中的嚴重副作用均超過了 50%，因此需要在臨床研究中仔細評估風險收益比。

PD-1 抑製劑與其它免疫檢查點抑製劑的聯用也正在探索之中，但是目前來看效果都並不突出。PD-1+IDO 的組合曾看起來前途無量，但是隨著 ECHO-301 研究的失敗，熱情也跌到了谷底。目前還是有一些聯合療法值得期待，在今年 AACR 年會上，O 葯聯合 CD40 抗體 APX005M 在胰腺癌上展現出了令人振奮的療效；PD-L1/TGF-β的雙抗 M7824 將在 Phase II 期實驗中頭對頭挑戰 Keytruda，用於一線治療 PD-L1 高表達的 NSCLC 患者 (NCT03631706 )。

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